2026年1月，《自然-神经科学》发表的一项研究揭示，脊髓背柱中的小胶质细胞依赖TGFβ自分泌信号维持一种“韧性”状态，以应对衰老过程中逐渐累积的髓鞘退变。一旦这条信号通路被切断，小胶质细胞将失控激活，特异性吞噬背柱区域的髓鞘，导致严重的神经功能障碍。

中枢神经系统的白质并非均质体。不同区域的髓鞘，因其轴突来源、少突胶质细胞发育起源和局部微环境的差异，对衰老和疾病的易感性截然不同。然而，小胶质细胞——中枢神经系统的常驻免疫细胞——如何适应这种区域异质性，在特定微环境中维持髓鞘健康，此前几乎完全未知。

来自瑞典卡罗林斯卡医学院的研究团队，将目光投向了脊髓中一个独特的解剖区域：背柱（Dorsal Column, DC）。这一区域主要由传递本体感觉和精细触觉的上行纤维构成，其少突胶质细胞在胚胎发育期来源于一个与腹侧截然不同的前体细胞池。研究者发现，正是这个区域，在正常衰老过程中表现出显著的髓鞘退变倾向——而驻守于此的小胶质细胞，发展出了一套独特的“韧性”机制来应对这一挑战。

背柱：衰老过程中髓鞘退变的“热点”

研究者首先利用透射电镜比较了年轻（2-3月龄）、中年（6-8月龄、12-13月龄）和老年（16-18月龄）小鼠脊髓背柱与腹柱的髓鞘超微结构。结果显示，腹柱的髓鞘在整个衰老过程中保持稳定，而背柱的髓鞘从8-12月龄开始出现显著的结构异常：g比降低（反映髓鞘脱压实或轴突周围间隙扩大）、轴突周围间隙明显增大、冗余髓鞘（redundant myelin）增多（图1）。免疫染色进一步证实，降解的髓鞘碱性蛋白在老年背柱中大量累积。

这些数据揭示了一个关键事实：背柱髓鞘在正常衰老过程中呈现“易错”倾向，构成了对该区域小胶质细胞的持续性生理挑战。

TGFβ信号的区域特异性上调

为了解析这一区域易感性的分子基础，研究者对年轻和中年小鼠脊髓进行了全转录组分析。结果发现，与衰老相关的差异表达基因主要富集于小胶质细胞功能和TGFβ信号通路（图2a）。在人类脊髓样本中，TGFβ信号通路基因同样随年龄上调。

更精细的空间分析揭示了惊人的区域特异性：Tgfb1 mRNA在背柱小胶质细胞中的表达水平显著高于腹柱，且这一差异随年龄增长而进一步扩大（图2e,f）。蛋白质印迹证实TGFβ1和TGFβR2的蛋白水平均随年龄增加。高通量流式细胞术确认，小胶质细胞是脊髓中TGFβ1的主要来源（图2d）。

这意味着，在髓鞘退变逐渐累积的背柱区域，小胶质细胞主动上调了TGFβ信号——这一通常被认为维持小胶质细胞稳态的“刹车”信号。

切断TGFβ信号：小胶质细胞失控与背柱特异性脱髓鞘

为了探究TGFβ信号在背柱中的功能意义，研究者在8-12月龄（背柱髓鞘退变开始出现的年龄）的*Cx3cr1CreER:Tgfbr2fl/fl*小鼠中诱导删除了小胶质细胞的Tgfbr2基因，从而切断TGFβ信号的接收。

结果极为显著：Tgfbr2缺失的小胶质细胞在背柱区域发生剧烈激活，表现为数量激增、形态变为巨大的泡沫状、高表达MHC-II和GPNMB等激活标志物。与之形成鲜明对比的是，腹柱区域的小胶质细胞反应轻微得多（图3b-d）。

功能上，这种区域特异性激活直接导致了背柱选择性髓鞘丢失。Fluoromyelin染色显示，Tgfbr2缺失30天后，背柱髓鞘几乎完全消失，而腹柱髓鞘保存完好（图3g,h）。透射电镜进一步确认了背柱中有髓轴突频率的显著下降，以及轴突变性和冗余髓鞘的大量出现（图3j-l）。

行为学层面，小胶质细胞Tgfbr2缺失小鼠出现进行性神经功能缺损，包括尾部张力丧失、步态异常、肢体拖曳、尿失禁，以及四肢悬挂实验中的显著缺陷。老年小鼠和雌性小鼠的表型更为严重（图3m,n）。

snRNA-seq揭示“TGFβ信号敏感型小胶质细胞”亚群

为了从单细胞精度理解这一过程，研究者对Tgfbr2缺失后不同时间点的小鼠脊髓进行了单核RNA测序。小胶质细胞亚聚类分析鉴定出四个亚群，其中一个亚群在Tgfbr2缺失后急剧扩张，被命名为TGFβ信号敏感型小胶质细胞（TSM）（图4a）。

TSM的特征基因集包括：

• DAM相关基因：Trem2、Apoe、Clec7a

• 抗原呈递基因：*H2-Aa*、Ciita、Cd74

• 脂质处理基因：Lrp1、Cd36、Plin2、Abca1

• 髓鞘相互作用基因：Lgals3、Gpnmb、Mgll

免疫染色证实，GPNMB和Galectin-3（由Lgals3编码）阳性的小胶质细胞特异性聚集于背柱区域，并随时间推移逐渐向侧柱扩展（图4f-h）。GO分析显示，TSM富集于炎症反应、细胞因子产生、细胞粘附和吞噬活性等通路（图4e）。

功能上，TSM表现出极强的髓鞘吞噬能力。体外实验显示，Tgfbr2缺失的小胶质细胞吞噬pHrodo标记髓鞘的速度和总量均显著增加（图5a,b）。在体实验中，Galectin-3高表达的TSM亚群吞噬的髓鞘量显著高于Galectin-3低表达的小胶质细胞（图5e,g）。伴随过度吞噬的是脂滴的大量累积——PLIN2和LipidSpot染色显示，背柱小胶质细胞中脂滴随时间推移不断增多（图5h-k）。

少突胶质细胞的“疾病相关”转变

小胶质细胞的失控并非孤立事件。snRNA-seq分析显示，随着TSM的扩张，少突胶质细胞谱系的组成发生了剧烈重构：成熟少突胶质细胞（MOL）大量丢失，而OPC、成髓鞘少突胶质细胞和一种“疾病相关少突胶质细胞”（DA-MOL）亚群显著扩张（图6a-c）。

DA-MOL以高表达Serpina3n为特征。免疫染色证实，Serpina3n+CC-1+的DA-MOL在Tgfbr2缺失后20天即已出现在背柱区域，并随时间积累。然而，尽管这些细胞被招募到脱髓鞘区域，它们未能合成新的髓鞘——Fluoromyelin染色显示，即使在实验终点（60天），背柱仍无髓鞘信号（图6f,g）。

这提示，失控的小胶质细胞不仅直接攻击髓鞘，还通过某种机制阻断了少突胶质细胞的再髓鞘化能力——可能是持续的炎症微环境、直接的细胞毒性，或是DA-MOL本身的分化缺陷。

自分泌回路：小胶质细胞自己生产、自己感知TGFβ1

一个关键问题随之而来：维持背柱小胶质细胞韧性所需的TGFβ配体来自哪里？研究者注意到，在Tgfbr2缺失小鼠中，尽管受体被删除，小胶质细胞中Tgfb1的表达反而显著上调——这是一种代偿性反应（Extended Data Fig. 10a-e）。snRNA-seq数据显示，Tgfb1主要在TSM亚群中表达（Extended Data Fig. 10f）。

这提示一个自分泌机制：小胶质细胞自己产生TGFβ1，再通过自身受体感知，形成闭合的稳态回路。

为验证这一假说，研究者构建了*Cx3cr1CreER:Tgfb1fl/fl*小鼠，特异性删除小胶质细胞的Tgfb1。结果与删除Tgfbr2惊人地相似：背柱选择性脱髓鞘、Galectin-3+ TSM样小胶质细胞出现、进行性神经功能障碍（图7b-h）。唯一的区别是疾病进展略慢于Tgfbr2缺失小鼠——这可能是由于其他细胞来源的TGFβ（如星形胶质细胞）提供了部分代偿。

从“韧性”到“脆弱”：一个衰老相关疾病的新视角

这项研究构建了一个完整的因果链条：背柱独特的解剖和发育特征（高轴突密度、小轴突直径、背侧来源的少突胶质细胞）使其髓鞘在衰老过程中“易错”；髓鞘退变产物持续刺激驻守的小胶质细胞；为防止失控，小胶质细胞上调自分泌TGFβ信号作为“韧性开关”，将自身维持在一个“预激但可控”的状态；一旦这一开关失效——无论是由于衰老导致的信号效率下降，还是遗传突变——小胶质细胞便越过阈值，成为髓鞘的主动破坏者。

这一模型为理解人类脊髓疾病提供了新框架。亚急性联合变性（维生素B12缺乏）、神经梅毒等疾病以背柱选择性脱髓鞘为特征，且伴有小胶质细胞/巨噬细胞泡沫样变。TGFβ信号功能障碍是否构成这些疾病的共同分子基础，值得进一步探索。

从转化角度看，TGFβ通路拮抗剂正在作为抗癌药物快速进入临床。本研究的发现提出了一个潜在的安全警示：对于老年患者，系统性抑制TGFβ信号可能意外触发背柱脱髓鞘——一个容易被忽视但后果严重的神经系统并发症。

未解之谜与未来方向

尽管本研究系统描绘了TGFβ信号在背柱小胶质细胞-髓鞘互作中的核心作用，仍有诸多问题待解：

• 性别差异的根源：雌性小鼠在Tgfbr2缺失后表型更严重，这与多数神经免疫疾病（如多发性硬化）中女性更易感的临床现象一致。性激素是否调控小胶质细胞TGFβ信号的敏感性？

• DA-MOL的命运：Serpina3n+少突胶质细胞究竟是再髓鞘化失败的“受害者”，还是主动参与病理的“帮凶”？它们是否具有可逆性？

• 髓鞘转录本进入小胶质细胞核的后果：snRNA-seq中发现的MyTE亚群（小胶质细胞核内含髓鞘转录本）是否导致小胶质细胞表观遗传重编程，使其对髓鞘产生“记忆性”过度反应？

• 人类疾病的对应：携带TGFBR2或TGFB1功能缺失突变的个体是否表现出背柱相关的感觉障碍？

从更宏观的视角看，本研究强调了中枢神经系统区域异质性在健康和疾病中的核心地位。小胶质细胞并非一个均质的细胞群体，其功能状态由局部微环境精细塑造。针对小胶质细胞的治疗策略，必须将这种区域特异性纳入考量——在某一脑区有益的干预，可能在另一区域造成灾难性后果。

参考文献：
TGFβ signaling mediates microglial resilience to spatiotemporally restricted myelin degeneration. Nat Neurosci 29, 617–631 (2026).

相关阅读：

• McNamara, N. B. et al. Microglia regulate central nervous system myelin growth and integrity. Nature 613, 120–129 (2023).

• Qin, C. et al. A TGFβ autocrine loop maintains microglial homeostasis. Preprint.