2026年1月，《自然-神经科学》发表的一项研究，利用多重原位空间转录组学技术，首次绘制了小鼠胚胎发育中后期大脑的免疫分子图谱。研究发现，母体免疫激活（MIA）和母体微生物组耗竭（MMD）均会显著改变胚胎大脑的免疫微环境，且这种改变呈现出明显的性别特异性，并共同指向CXCL12/CXCR7趋化因子网络的异常，为理解神经发育障碍的产前起源提供了全新的空间视角。

免疫分子不仅是机体抵御病原体的武器，在大脑发育过程中，它们也扮演着关键的“信号兵”角色，精确引导着神经元的迁移、轴突的生长和突触的形成。然而，在发育中的大脑里，种类繁多的免疫配体和受体究竟如何分布？它们的空间表达模式又如何受到母体环境的扰动？长期以来，由于缺乏能够同时捕捉空间位置和高通量基因表达的技术，这些问题一直悬而未决。

来自加拿大多伦多病童医院和美国宾夕法尼亚大学的研究团队，利用多重抗误差荧光原位杂交（MERFISH） 技术，对胚胎第14天（E14）和E18天的小鼠大脑进行了空间转录组学分析，一次性检测了超过300个关键免疫分子和细胞身份标志物的精确空间分布。他们不仅绘制了正常发育下的“免疫蓝图”，更探究了两种关键的母体环境扰动——母体免疫激活（MIA）和母体微生物组耗竭（MMD）——如何重塑这张蓝图。

发育中的大脑免疫景观：时空特异性的分子地图

在正常发育过程中，研究者观察到免疫分子的表达呈现出高度的时空特异性（图1-3，Extended Data Fig. 1-3）。例如，E14和E18的大脑在细胞组成和免疫分子表达谱上存在巨大差异。通过空间细胞类型反卷积，他们精确地将不同细胞类型（如神经祖细胞、新生神经元、小胶质细胞等）定位到特定的解剖区域，如皮层板、脑室区和神经节隆起。

研究发现，关键的免疫信号通路，如CXCL12/CXCR4/CXCR7趋化因子轴、BMP/TGFβ超家族和IL-6家族细胞因子，其表达并非均匀分布，而是富集于特定的发育“热点”，例如引导神经元迁移的路径或神经祖细胞增殖活跃的区域。这表明，免疫信号在空间上被精细地“分区”调控，以指导特定区域的发育事件。

母体免疫激活（MIA）：扰乱神经发生与迁移的免疫“风暴”

MIA是公认的神经发育障碍（如自闭症、精神分裂症）的环境风险因素。为了模拟这一过程，研究者在母鼠孕期注射了poly(I:C)，模拟病毒感染引发的免疫反应。

空间分析揭示，MIA并未剧烈改变E14天胚胎大脑的整体细胞组成比例，但却在多个关键细胞类型中引发了显著的基因表达扰动（Extended Data Fig. 8）。受影响最显著的是内侧神经节隆起（MGE）的神经母细胞、中间前体细胞和未成熟中间神经元。这些细胞是未来大脑皮层抑制性神经元的主要来源。

更精细的细胞间空间邻近性分析发现，MIA改变了胚胎大脑的“社会结构”（Extended Data Fig. 9-10）：

• 小胶质细胞与神经母细胞的距离显著增加，可能意味着免疫监视或支持功能的异常。

• 少突胶质前体细胞（OPC）与皮层投射神经元的空间关系也发生改变。

性别差异在MIA模型中尤为突出。比较MIA暴露的雌雄胚胎发现，雌性胚胎的小胶质细胞基因表达发生了更广泛的改变，并且其腹侧放射状胶质细胞（vRP）中多个基因的表达下调（Extended Data Fig. 8m）。这暗示，雌性胚胎的特定神经祖细胞库可能对MIA更为敏感。

母体微生物组耗竭（MMD）：一个被低估的产前风险因素

孕期母体的肠道微生物组对胎儿发育至关重要。研究者通过在孕鼠饮水中添加广谱抗生素，建立了MMD模型（Extended Data Fig. 4）。尽管MMD未改变母鼠体重，但显著改变了胚胎大脑的免疫微环境。

与MIA相比，MMD对E14天胚胎大脑的影响更为集中和剧烈。最引人注目的变化发生在背侧放射状胶质细胞（dRP），这是皮层兴奋性神经元的主要祖细胞。MMD导致dRP中多个与发育和免疫相关的基因表达下调（Extended Data Fig. 8n）。同时，MMD也改变了特定细胞类型间的空间邻近关系，例如抑制性神经元与腹侧放射状胶质细胞（vRP）之间的距离增加，可能影响神经元迁移的正常轨迹。

趋同的病理通路：CXCL12/CXCR7轴的异常

尽管MIA和MMD是两种完全不同的母体环境扰动，但研究揭示了一个潜在的共同病理机制：CXCL12/CXCR7趋化因子信号的失调。

• 在MIA雄性胚胎中，多个区域的CXCR7表达下调。

• 在MMD胚胎中，CXCL12的表达水平升高，同时伴有CXCR7的表达改变。

CXCL12/CXCR7轴是调控神经元迁移和神经祖细胞增殖的核心通路。CXCR7作为非典型趋化因子受体，既能调节局部CXCL12的浓度梯度，也能独立传递信号。在MIA和MMD中观察到的CXCL12/CXCR7信号失衡，可能导致神经祖细胞增殖、分化异常或神经元迁移路径错误，这可能是两种母体扰动导致后代神经发育异常的共同细胞基础。

总结与展望

这项研究首次在空间维度上，系统性地描绘了发育中大脑的免疫分子图谱，并揭示了母体免疫和微生物组状态如何深刻塑造这一图谱。其核心发现与价值在于：

1. 提供了一个宝贵的公共资源：所有数据已通过交互式网站（https://neurodevelopment.shinyapps.io/DevelopingBrainImmuneAtlas/）公开，供全球研究者探索任何感兴趣基因在发育大脑中的时空表达模式。

2. 揭示了“免疫”与“发育”的深层对话：证实了免疫分子并非仅仅是防御工具，而是大脑结构构建的积极参与者，其表达受到严格的时空程序调控。

3. 连接了母体环境与后代大脑性别特异性脆弱性：清晰展示了MIA和MMD对胚胎大脑的不同影响模式，并指出了性别在其中的调节作用，为理解神经发育障碍发病率的性别差异提供了新的线索。

4. 指明了潜在的治疗靶点：CXCL12/CXCR7轴作为多种母体扰动共同的病理通路，可能成为预防或干预产源性神经发育障碍的关键靶点。

未来的研究可进一步探究这些空间上的免疫分子变化如何转化为长期的神经环路功能异常和行为表型。这项工作标志着我们对“母体-胎盘-胎儿”免疫轴如何影响大脑发育的理解，迈入了空间分辨的新纪元。

参考文献：
Kukreja, B., Jeon, S., Cao, W. et al. Spatial transcriptomics of the developing mouse brain immune landscape reveals effects of maternal immune activation and microbiome depletion. Nat Neurosci 29, 732–745 (2026).

相关阅读：

• Choi, G. B. et al. The maternal interleukin-17a pathway in mice promotes autism-like phenotypes in offspring. Science 351, 933–939 (2016).

• Vuong, H. E. et al. The maternal microbiome modulates fetal neurodevelopment in mice. Nature 586, 281–286 (2020).