多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统的慢性自身免疫性疾病，其特征是免疫系统攻击神经髓鞘，导致神经信号传导障碍，最终引起运动、感觉和认知功能障碍。特别是在进展型多发性硬化（P-MS）阶段，病变表现为慢速扩大的慢性活动性病灶，伴随神经退行性变，成为患者残疾的主要原因。
近年来的研究发现，氧化应激及其产物在MS的发病机制中扮演重要角色。氧化磷脂酰胆碱（OxPCs）作为氧化脂质的代表，广泛富集于MS病灶中，但其是否为神经退变的驱动因素尚不明确。2025年12月1日，《自然-神经科学》发表的一项研究首次通过小鼠模型证实，OxPCs本身即可独立驱动慢性、进展性的神经退行性变，揭示了其在MS发病中的核心作用。
研究团队通过在小鼠脊髓白质中立体定位注射微量OxPCs，避免了传统免疫模型的复杂性，直接验证了OxPCs的致病性。结果显示，OxPCs在急性期引起髓鞘和少突胶质细胞的广泛丢失，伴随免疫细胞的快速浸润和星形胶质细胞的激活；而在慢性期（42天后），髓鞘部分恢复，但轴突损伤持续加重，表现为轴突肿胀、断裂及β-淀粉样前体蛋白的异常积聚。这表明OxPCs可以单独驱动慢性神经退变，且病变具有自我维持和难以逆转的特性。
机制研究发现，OxPCs激活IL-1β信号通路，形成炎症-损伤的正反馈环路。空间转录组学分析显示，OxPCs富集区域中，先天免疫激活、细胞因子信号和脂质代谢通路显著增强，IL-1β被预测为核心调控因子。免疫荧光染色验证了IL-1β在病灶中持续升高，主要定位于免疫细胞。关键实验显示，缺失Casp1/Casp4（无法成熟IL-1β）的小鼠，OxPCs引起的神经损伤明显减轻；而使用IL-1受体拮抗剂Anakinra，也能有效缓解慢性病变，表明OxPCs通过IL-1β信号驱动神经退变。
此外，研究还揭示小胶质细胞的双重角色。正常的小胶质细胞在限制病变扩散和促进修复中起保护作用，但随着年龄增长，外周单核细胞分化的巨噬细胞逐渐取代常驻小胶质细胞，且中年小鼠的轴突损伤和细胞衰老标志物明显加重。这提示，年龄相关的细胞衰老可能削弱小胶质细胞的保护功能，加剧OxPCs引发的神经退变。
总结而言，该研究首次提供了OxPCs作为独立致病因子的体内证据，明确其在慢性神经退行性变中的驱动作用。OxPCs激活IL-1β信号，营造炎症微环境，模拟P-MS的病理特征，为MS的治疗提供了两个潜在策略：
- 源头清除：靶向OxPCs，例如使用OxPC特异性抗体（如E06），从源头阻断病理级联反应。
- 信号阻断：利用IL-1受体拮抗剂（如Anakinra）抑制下游炎症反应，已获批用于临床，具有快速转化潜力。
未来，联合靶向OxPCs与IL-1β，结合年龄对小胶质细胞功能的影响，有望为攻克进展型MS提供新思路。该研究为理解神经退行性疾病的分子机制提供了重要线索，也为新型治疗策略的开发奠定基础。
参考文献：Yu, R., Lozinski, B.M., Seifert, A. 等. 氧化磷脂在渐进性多发性硬化中的沉积驱动慢性神经退行性变，途径为IL-1β信号。Nat Neurosci 29, 67–80 (2026)。