2025年12月1日，《自然-神经科学》发表的一项研究，首次通过小鼠模型证实，在多发性硬化（MS）病灶中富集的氧化磷脂酰胆碱（OxPCs）本身即可独立驱动慢性、进展性的神经退行性病变。研究揭示，OxPCs通过激活IL-1β信号通路，在病灶局部营造出类似进展型MS“慢速扩大病灶”的病理微环境，而靶向IL-1β信号则能有效缓解这一慢性损伤过程。

多发性硬化（MS）的进展型阶段（P-MS）是导致患者不可逆残疾累积的主要原因，其核心病理特征是中枢神经系统内出现慢速扩大的慢性活动性病灶。这些病灶边缘持续有免疫细胞活跃，中心则发生缓慢的轴突丢失和神经退变。尽管已知氧化应激及其产物OxPCs在这些病灶中高度富集，但它们究竟是神经退变的“副产品”还是驱动病变的“主犯”，始终缺乏直接的因果证据。

来自加拿大萨斯喀彻温大学和美国国立卫生研究院（NIH）的联合团队，通过向小鼠脊髓白质中立体定位注射微量OxPCs，巧妙地绕开了传统MS模型的复杂免疫反应，直接回答了OxPCs的独立致病性。

OxPCs“单枪匹马”驱动慢性神经退变病灶

研究者首先比较了注射后24小时（急性期）和42天（慢性期）的病变特征（图1，扩展数据图1-3）：

• 急性期：以髓鞘（MBP）和少突胶质细胞（OLIG2）的广泛丢失为主，伴随小胶质细胞/巨噬细胞（IBA1+）的快速浸润和星形胶质细胞（GFAP+）的活化。

• 慢性期（42天）：髓鞘成分得到部分恢复，但轴突（NFH+）的损伤和丢失持续加重，表现为轴突肿胀、断裂和β-淀粉样前体蛋白（βAPP）的异常积聚。这种“髓鞘部分修复而轴突持续退化”的模式，精准模拟了P-MS病灶的病理特征。即使在注射后100天，病灶内仍可检测到持续的OxPC沉积、炎症和轴突损伤，表明该病变具有自我维持和难以消退的慢性特征。

IL-1β信号是OxPC神经毒性的核心执行者

为探究OxPCs如何驱动慢性损伤，研究者对病灶组织进行了空间转录组学分析（图2，扩展数据图4）。结果发现，病灶内显著富集的通路主要与先天免疫激活、细胞因子信号和脂质代谢相关。其中，IL-1β被预测为调控这些病理网络的核心上游因子。

免疫荧光染色证实，在OxPC注射后第7、42和100天，病灶中活化的（cleaved）IL-1β水平持续升高，且主要定位于浸润的CD45+免疫细胞（扩展数据图8）。关键的因果验证实验显示（图5）：

• 在Casp1/Casp4双敲除小鼠（无法产生成熟的IL-1β）中，OxPC诱导的病灶内OxPC积聚、轴突丢失和髓鞘损伤均显著减轻。

• 使用IL-1受体拮抗剂Anakinra阻断IL-1β信号，同样能有效缓解慢性OxPC病变的严重程度，且保护效应呈剂量依赖性（扩展数据图9）。

这确立了OxPCs → IL-1β → 慢性神经退变的核心病理通路。

小胶质细胞的双面角色与年龄的“催化剂”效应

研究进一步探讨了小胶质细胞在其中的作用（图3,4，扩展数据图7）：

• 保护性角色：使用CSF1R抑制剂PLX3397清除小胶质细胞后，慢性OxPC病灶的轴突损伤和髓鞘脱失显著加剧，表明正常小胶质细胞的存在对于限制病变扩散和促进修复至关重要。

• 动态演变与年龄影响：通过谱系示踪技术（TMEM119CreER:Ai9TdTom）发现，在慢性病灶中，高达40%的IBA1+细胞是由外周单核细胞分化而来的巨噬细胞，它们取代了原有的常驻小胶质细胞（扩展数据图5a-c）。与年轻小鼠（6周龄）相比，中年小鼠（52周龄）的病灶内小胶质细胞/巨噬细胞数量减少，但轴突损伤和细胞衰老标志物（p16INK4A）却显著加重（图6，扩展数据图6）。这提示，衰老可能通过损害小胶质细胞/巨噬细胞的保护功能，加剧了OxPCs驱动的神经退变。

总结与展望

这项研究首次提供了明确的体内证据，证实OxPCs是能够独立启动并维持慢性神经退行性病变的致病因子，而非仅仅是氧化应激的被动标记物。通过激活IL-1β信号，OxPCs营造了一个自我放大的炎症-损伤微环境，精准模拟了P-MS慢速扩大病灶的关键特征。

这一发现为P-MS的治疗提供了两个极具潜力的新策略：

1. 源头清除：直接靶向并中和OxPCs，例如使用OxPC特异性抗体（如E06），从源头上阻断病理级联反应。

2. 信号阻断：通过Anakinra或其它IL-1通路抑制剂，阻断OxPCs的下游效应。鉴于Anakinra已是获批用于治疗类风湿关节炎等疾病的临床药物，这一策略具有快速临床转化的潜力。

未来，联合靶向OxPCs与IL-1β，并考虑年龄对小胶质细胞功能的影响，或将为攻克进展型MS这一临床难题提供全新的武器。

参考文献：
Yu, R., Lozinski, B.M., Seifert, A. et al. Oxidized phosphatidylcholines deposition drives chronic neurodegeneration in a mouse model of progressive multiple sclerosis via IL-1β signaling. Nat Neurosci 29, 67–80 (2026).

相关阅读：

• Dong, Y. et al. Oxidized phosphatidylcholines found in multiple sclerosis lesions mediate neurodegeneration and are neutralized by microglia. Nat. Neurosci. 24, 489–503 (2021).

• Absinta, M. et al. A lymphocyte–microglia–astrocyte axis in chronic active multiple sclerosis. Nature 597, 709–714 (2021).