家族性自主神经功能障碍（Familial Dysautonomia, FD）是一种罕见的、常染色体隐性遗传的周围神经疾病，主要影响感觉和自主神经系统，患者常表现为血压不稳、吞咽困难、疼痛不敏感及反复肺炎等，预后极差。该病由IKBKAP基因（编码IKAP蛋白，参与转录延伸和剪接调控）的一个点突变（c.2204+6T>C）导致，该突变引发组织特异性mRNA误剪接，使IKAP蛋白在神经组织中表达显著下降。
近年来，诱导多能干细胞（iPS细胞）技术为研究人类遗传性疾病提供了革命性工具。Lee等人成功从FD患者体细胞中重编程获得患者特异性iPS细胞系，并定向将其分化为代表三个胚层的细胞类型，包括外周神经元。基因表达分析显示，这些iPS细胞来源的神经冠前体细胞中，IKBKAP前体mRNA发生了组织特异性的错误剪接，导致正常全长转录本水平极低，而其他细胞类型（如成纤维细胞）中剪接基本正常，这直接揭示了神经特异性剪接缺陷是FD发病的关键机制。
进一步的转录组学和细胞功能分析发现，FD患者iPS细胞来源的神经冠细胞存在神经分化效率低下和迁移能力受损等缺陷，与临床患者的神经发育异常表型一致。该研究不仅建立了高度相关的人类FD细胞模型，还证明了iPS技术可以捕获疾病特异性的剪接和细胞行为表型，为后续高通量药物筛选和个性化治疗提供了重要平台。
这一成果是干细胞疾病模型领域的重要进展，标志着我们向利用患者源性iPS细胞进行功能机制研究和候选药物识别迈出了关键一步。