2007年世界艾滋病大会上，何大一博士与同事安静地坐在观众席，聆听嘉宾讲解。讲台上的宣讲者正在展示一幅卡通漫画：一个被蒙上双眼的棒球运动员正准备猛击来球。这个幽默细节让何博士暗自发笑。科学家们虽然幽默，但也清醒地知道，画面上那个盲目的棒球小子指的就是他们自己——挥棒出去，却未能击中。这场与艾滋病的搏斗已持续多年，结果依然不尽如人意。

何大一读懂了漫画。近四分之一个世纪以来，他和众多艾滋病科学家在与艾滋病毒的博弈中，一次次被狡猾的病毒戏耍、击败。目前最强的抗病毒药物也仅能勉强控制病情，要限制病毒传播，最终仍需依赖疫苗。然而，至今没有一种疫苗策略能成功阻止艾滋病毒感染新宿主，且短期内这一局面难以改观。“那幅漫画形容得恰如其分，”何大一说，“它准确描述了我们成功的机会，我们都感受到了挫折。”

自2007年大会以来，情况已有改观，但开发有效艾滋病疫苗依然困难重重。2009年出现转机：科学家宣布一种新疫苗能将感染风险从70%-90%降低至31%，虽效果一般，但已接近公共卫生专家认可的最低门槛。更令人鼓舞的是，多个实验室合作鉴定出两种新抗体，为克制病毒、阻止其感染健康细胞提供了新武器。

这些进展让人备受鼓舞。回想2007年，原本寄予厚望的疫苗试验失败，那种痛苦记忆令人永生难忘。科学界暗暗鼓劲，要从失败阴影中恢复。哈佛医学院艾滋病专家布鲁斯·沃尔克表示：“要获得一种有效的艾滋病疫苗，让医生随拿随用，我们仍任重道远。”

何大一则提出了一种更像传统疗法的疫苗思路：利用活化的病毒片段刺激免疫系统产生抗体。但他意识到，与其指望机体自行识别和歼灭病毒，不如直接为机体装配现成的抗体武器，在体内打赢一场病毒消灭战。这种方法在免疫学上等同，且更易实现。预先准备好的抗体可动员免疫系统立即投入战斗。

这是一个大胆的想法，在艾滋病领域尚无先例。何大一凭借在艾伦·戴蒙德艾滋病研究中心（ADARC）二十年的研究经验，毅然决然地赌上一把。比尔与梅琳达·盖茨基金会为此赞助了700万美元。何大一调动实验室一半以上的研究力量投入此项工作，目前的结果重新点燃了他的战斗热情，他再次回到实验室监督实验进程。

每当何大一谈到这个新项目时，嘴角都不由自主地露出一丝微笑，但实际上他肩上的压力巨大。20世纪90年代，何大一革命性地率先使用抗逆转录病毒的鸡尾酒疗法，降低了艾滋病死亡率，也确立了自己和ADARC在艾滋病研究领域的领导地位（他因此获得1996年《时代》周刊年度人物奖）。但近年来，ADARC遭遇了一系列挫折：论文被撤回、重要科学家离开。这些挑战让人质疑：在这场持久战中，ADARC及其金牌带头人是否已接近新的重大突破，抑或仍在徘徊不前？

抗艾第一人

无论何大一此次成功与否，他在艾滋病领域长期建立的权威形象不会动摇。早在20世纪80年代，作为加州大学的医师，何大一开始为急诊室病人做日志。这些病人出现奇怪的并发症状，如肺炎、癌症等，且均伴有严重免疫功能缺陷。几个月后，他发现大多数患者是男同性恋。随着病例增多，何大一对这种疾病愈发感兴趣。两年后，他和全世界都认识到，这些病例就是后来令人谈之色变的艾滋病。

当艾滋病还让其他科学家一头雾水时，何大一已前瞻性地开展研究。他很快明白，期待未知才是对付艾滋病的最好法宝，并迅速聚集了一批科学精英。1991年成立的ADARC是专业研究中心之一，何大一出任主管。不久，他领导的团队提出“早期打击，从重打击”的药物治疗方案，即鸡尾酒疗法的核心概念，挽救了成千上万患者。他的实验室证明，在感染后头几天或头几周内迅速使用鸡尾酒疗法效果显著。这一突破性发现让人们认识到，感染后坐等潜伏期过于消极，因为艾滋病毒从第一天起就在活跃攻击免疫系统。随后，ADARC科学家首次展示了艾滋病毒如何通过次要关键受体入侵细胞。

无效的疫苗

重新设计疫苗已被证明几乎不可能，因此科学家开始在药物疗法上寻找突破。尽管对艾滋病毒有所了解，但关键细节仍缺失：至今不知道哪种细胞或免疫系统能保护机体免受感染。通过结合病毒的抗体来消灭病毒能否成功？通过改造能识别病毒表面蛋白的T细胞来杀灭病毒是否可行？或者，如许多专家怀疑的，需将多种因素结合才能成功？

没有人能回答这些问题。疫苗开发步履蹒跚。美国国立卫生研究院（NIH）疫苗研究中心主任加里·纳贝尔说：“艾滋病毒是个活动靶子，它不仅通过突变改变遗传结构，而且表面蛋白质会自行转移，具有灵活的空间构象。因此，免疫系统无法识别病毒的庐山真面目。”

这些徒劳的努力导致领域内研究者随时间慢慢流失，ADARC也不例外。何大一的团队尝试开发自己的疫苗，但希望渺茫。据本世纪初离开ADARC的科学家透露，中心已陷入科学低潮，缺少研究方向，完全不是因鸡尾酒疗法赢得科学桂冠时的样子。也有人认为，年度人物评选带来的媒体关注改变了何大一的管理风格，中心竞争氛围加剧，一些人在关键项目上明争暗斗，研究转入背地里，生怕同事窃取成果。几位高水平研究人员（不便透露姓名）心灰意冷，离开了ADARC。

一位离开的研究员，现任某重点大学免疫实验室主任，说：“在ADARC工作让我获益良多，那是美好时光，是我学术生涯中难得的体验。头几年中心的研究结构堪称完美，学术氛围浓厚，遗憾的是最终结局并不美妙。”

何大一将实验室中令人不适的氛围归咎于职员间的个性冲突，这种氛围导致研究质量下降。2002年，何大一认为发现了由免疫细胞产生的X因子，这些细胞帮助患者对抗恶化的艾滋病病情，他因此上了报纸头条，但结果证明结论过于草率。实验受到其他细胞干扰，他被迫发表“撤回声明”，宣布撤回研究论文。“那真是一个令人尴尬的时刻，这是我们自找的，”何大一说，“我们的研究生涯大概到了一个低谷期。”

ADARC并不孤独，其他艾滋病研究机构在疫苗研制上虽有进展，但道路依然艰辛。默克研制的一种新疫苗于2004年开始试验，当时被吹得震天响，但三年后结果令人失望：该疫苗不仅不能预防感染，反而似乎增加感染风险。NIH原本在研发相似疫苗，看到默克结果后随即推迟了研究。

“在这些结果被披露后一两年里，研究艾滋病疫苗的科学家们都活在凄凉无望的境地里，”纳贝尔说，“我们怀疑所做的一切，到底哪里出了问题。”

情况不甚明朗

直到2007年早些时候，何大一才洞察到一些可能的答案。休斯顿Tanox生物科技公司开发的一种药物令他非常感兴趣。他对Tanox很熟悉，该公司一位创始人是他朋友，他也是公司科学咨询委员会成员。因此，当公司科学家觉得有点眉目时，何大一认为值得一试。

他飞到休斯顿，听取了一场简要汇报：一种名为“ibalizumab”的新药，似乎能阻止艾滋病毒进入健康细胞。经过对约200名艾滋病患者的前期试验，该药表现出一定效果，但Tanox担心病毒产生耐药性。在晚期患者中，该药几乎能清除血液中90%的病毒，但抑制效果能持续多久无人知晓。Tanox高层希望听取何大一的意见，判断该药是否值得进一步研究。

效果听起来不错，但何大一看到的并不仅仅是抗艾滋药物大军中又多了一员。艾滋病毒感染过程分多步进行，每种抗逆转录药物只能阻遏其中一步。CD4细胞是免疫系统关键组分，Ibalizumab可作用于病毒与健康CD4细胞的关键结合点，从而防止感染。如果Ibalizumab能有效打击被感染患者体内的病毒，那么它或许可用于从源头上预防艾滋病。换句话说，Ibalizumab可能成为一种全新疫苗，绕过了传统上需搞清楚利用免疫系统哪一部分来打击病毒的难题。

何大一等不及报告结束就打电话回实验室，让研究员们立即查阅Ibalizumab相关文献。黄耀星（音译）接到了这个电话，他说：“何博士激动万分。”何大一马上从其他项目组调来两名研究员参与研究，黄耀星是其中之一。苦等近三年后，这个好消息让大家的研究热情重新高涨，ADARC在下东区的两层小楼一片欢欣鼓舞。

现在，ADARC科学家们全身心投入一项工作：彻底弄清Ibalizumab的作用机制及如何控制它。CD4细胞类似于免疫前哨站点，能识别从普通流感病毒到艾滋病毒等各种病原体片段，并为它们打上标记以便其他细胞打击。艾滋病毒一旦结合CD4细胞，便通过一系列复杂步骤进入细胞内。如果Ibalizumab事先结合CD4细胞，就能起到免疫陷阱作用，阻断病毒进入。具体来说，Ibalizumab与CD4细胞受体结合，使病毒无法完成必需的弯曲过程，从而无法进入细胞内部，无法接管细胞的遗传工厂生产更多病毒。

这是一个完美的解决方案，何大一被深深迷住，但问题依然存在：约束CD4细胞或许并非良策。使人体基本防御体系大部分停止运作，意味着患者易受其他传染病威胁。艾滋病人一般会尽力避免陷入这种免疫缺陷境地。当何大一谈起这个想法时，实验室成员提出了上述看法。

仙蒂·凡赛，另一位参与Ibalizumab研究的ADARC研究员，同时也是接待艾滋病患者的临床医生，说：“听到这样的想法，我的第一反应是，他是不是疯了？把抗体放到CD4细胞上？这太可怕了，我们需要CD4细胞。”

但何大一相信，Ibalizumab能作用得更为巧妙。一般说来，CD4细胞就像拥有几个船坞的码头：艾滋病毒占了一个，Ibalizumab占了另外一个，细胞仍有能力对抗其他病原体。“如果说艾滋病毒的粘附位置在CD4细胞的鼻子上，那Ibalizumab则在它的脖子后面，”何大一说，这意味着CD4细胞与Ibalizumab结合并未破坏其病原体标记能力。哈佛大学的沃尔克也说：“他们正尝试做的事情有坚实的科学基础。”

目前，ADARC实验室正在猴子身上进行试验，确定Ibalizumab是否能切断艾滋病毒感染，包括弱化的实验室病毒株和天然毒株，目的是用感染能力最强的病毒考验Ibalizumab抗体。如果它禁不起考验，何大一将立即停止项目，以免研究过于深入。

何大一当然不希望看到这种结果，但他也不幻想像脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗或天花疫苗那样一击制胜、彻底赶走疾病。相反，Ibalizumab只是众多抗艾滋武器中的一种，但可能是最有效的一种。“当我第一次接触到Ibalizumab时，我就觉得可能有成功的希望，”何大一回忆说，“这是我的直觉反应。”

当然，成就科学不能单靠直觉，何大一深知这一点。就像聪明的击球手一样，他希望凭借直觉和专业技能的结合引导他成功。对何大一来说，一击必杀固然精彩，但他需要争取的是一记全垒打。

本文译自《时代》周刊，译者Lineker、quicker。