日本理化研究所（RIKEN）近日宣布，其研究人员开发出一种针对亨廷顿舞蹈病（Huntington's disease）等由异常蛋白质堆积引起的神经退行性疾病的基因疗法，并在亨廷顿舞蹈病模型小鼠中成功改善了症状，延长了寿命。该研究为治疗多种蛋白质错误折叠相关疾病提供了新思路。

亨廷顿舞蹈病是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由亨廷顿基因（HTT）中CAG三核苷酸重复序列异常扩增所致。正常情况下，CAG重复次数约为20次；当重复次数超过40次时，编码的多聚谷氨酰胺（polyQ）链异常延长，导致突变亨廷顿蛋白（mHTT）在神经元内聚集，形成毒性聚集体，引发神经元功能障碍和死亡。患者通常在30至50岁发病，表现为进行性运动障碍（如舞蹈样动作）、认知衰退和精神症状，目前尚无有效治疗方法。

RIKEN团队开发的新疗法基于一种融合肽“HQ”，由两种肽——QBP1（polyQ结合肽1）和HSC70bm（热休克同源蛋白70的变体）融合而成。QBP1能够特异性识别并结合异常延长的polyQ链，而HSC70bm则引导复合物进入溶酶体进行降解。具体机制为：在细胞中表达HQ后，HQ与异常polyQ蛋白结合形成复合体，该复合体通过HSC70bm与溶酶体相关膜蛋白2A（LAMP2A）的相互作用，被转运至溶酶体腔，进而被水解酶分解，从而清除毒性蛋白聚集体。

在亨廷顿舞蹈病模型小鼠（R6/2品系）中，研究人员通过腺相关病毒（AAV）载体将HQ基因递送至最易受损的大脑纹状体区域。结果显示，与对照组相比，治疗组小鼠纹状体中多聚谷氨酰胺蛋白的表达量显著减少，运动机能测试（如转棒实验）成绩改善，且平均寿命延长了约20%。此外，未观察到明显的免疫反应或毒性。

研究团队指出，阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病同样与异常蛋白质（如β-淀粉样蛋白、tau蛋白、α-突触核蛋白）在脑内堆积相关。因此，这种基于靶向降解异常蛋白的基因疗法具有广泛的应用潜力，未来可能通过调整结合肽的特异性，拓展至其他蛋白质错误折叠疾病。该研究已发表于《Nature Communications》期刊。