来自新加坡分子与细胞生物学研究院癌症与发育细胞生物学部的研究人员，成功解析了YAP-TEAD4复合物的晶体结构，揭示了YAP因子N端结构域与TEAD4 C端结构域相互作用的分子机制。研究发现，YAP中的PXXΦP片段是与TEAD4相互作用的关键结构，这一成果为深入理解Hippo信号通路提供了重要的分子机理线索。相关论文发表于《Genes & Development》杂志。

领导这项研究的是新加坡分子与细胞生物学研究院的宋海卫博士。宋博士早年毕业于河南大学化学系，随后进入中国科学院生物物理研究所学习分子生物学，并于1998年获得英国利兹大学分子生物学专业博士学位。目前，他担任新加坡分子与细胞生物学研究所资深研究员。

Hippo信号转导通路是近年来发现的一条关键信号通路，参与调控器官大小发育。该通路最初在果蝇中被发现，后续研究证实其在哺乳动物发育过程中具有相同功能。2006年，《Cell》杂志发表的一篇文章证实Hippo是细胞分裂和死亡的控制开关。Hippo信号通路通过促进细胞凋亡和限制细胞增殖来调控器官大小，越来越多的证据表明，Hippo信号失调与人类肿瘤发生密切相关。

在这项研究中，研究人员获得了YAP-TEAD4复合物的晶体结构，包括YAP因子N端结构域与TEAD4 C端结构域的相互作用界面。通过一系列突变分析，他们发现YAP中的PXXΦP片段是与TEAD4相互作用的关键结构。YAP基因最初在果蝇实验中被发现，果蝇中的YAP同源基因称为Yorkie (Yki)，其作用是促进细胞分裂和细胞生存，并受Hippo (Hpo)、Salvador (Sav)、Warts (Wts)和Mats等基因调控。这些上游基因中任何一个发生突变，或Yki基因过量表达，都会导致果蝇眼睛或翅膀细胞的过度生长。这种促进细胞分裂和生存的偶联作用在已知基因中是独特的——其他促进细胞分裂的基因如Myc，反而会促进细胞死亡。

通过晶体结构分析，研究人员发现YAP的N端区域折叠成两个短螺旋和一个延长的环，该环包含PXXΦP片段；而TEAD4的C端结构域则形成类似免疫球蛋白的折叠结构。YAP与TEAD4的相互作用主要通过这两个短螺旋实现。进一步的点突变分析表明，对YAP相互作用至关重要的蛋白残基同样在其转录激活活性中扮演重要角色，从而证实PXXΦP片段是关键结构域。

近期，另一组中国科学家也开展了相关研究，发现Hippo通路下游存在转录激活子Yki/YAP/TAZ。在哺乳动物细胞中，Hippo通路激酶级联通过磷酸化促进YAP及其同系物TAZ的细胞质转位，从而抑制其功能。TEAD家族转录因子是进化上保守的、影响YAP生物功能的关键因子。研究人员认为YAP是一个候选致癌基因，而Hippo通路上的其他因子是肿瘤抑制因子。Hippo通路功能失调将导致癌细胞丧失接触性抑制，从而更容易扩散，加速肿瘤灶的形成。