加州大学洛杉矶分校（UCLA）的研究人员近日取得一项突破性发现，揭示了某些最致命癌症中一个此前未知的“隐藏弱点”。这项发表在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上的研究，为攻击那些长期以来难以治疗的肿瘤提供了新的潜在途径。

小细胞神经内分泌癌（Small cell neuroendocrine cancers）可发生于肺部、前列腺和卵巢。这类肿瘤生长迅速，早期即可扩散，并以对治疗的顽固抵抗性而闻名。这些癌症的一个显著特征是RB基因的缺失。RB基因通常负责控制细胞生长，当其缺失时，癌细胞便会失控增殖，并常常逃避靶向治疗。

然而，UCLA团队的新发现表明，RB基因的缺失可能也使这些癌细胞暴露于一个重要的脆弱点。研究人员发现，缺乏RB的癌细胞对E2F3蛋白产生了高度依赖性。在实验室实验中，阻断E2F3能够有效阻止肿瘤生长。科学家们将这种关系描述为“合成致死性”（synthetic lethality）：虽然癌细胞可以单独在RB缺失的情况下存活，但同时消除E2F3则会产生严重的弱点，足以破坏其生存。

“发现这样的脆弱点为我们思考全新的治疗策略打开了大门，”该研究的资深作者、UCLA微生物学、免疫学与分子遗传学系发育免疫学总统讲席教授，同时也是UCLA健康乔森综合癌症中心成员的Owen N. Witte博士表示。“这尤其重要，因为几十年来，这些癌症的治疗方式没有发生重大改变。五十多年前我作为医学生首次接触这些肿瘤时，它们的生存统计数据与今天基本相同。”

在开发治疗方法，特别是小细胞前列腺癌方面，可靠的实验室模型长期缺乏，阻碍了进展。没有准确的模型，研究人员难以识别这些肿瘤所依赖的基因，也难以发现潜在的治疗靶点。

为了克服这一挑战，UCLA团队通过基因改造正常人前列腺细胞，创建了新的实验模型。研究人员引入了五种主要的癌症驱动性改变，包括RB和TP53基因的缺失。这些细胞被培育成类器官（organoids），然后用于在小鼠体内生成肿瘤，从而产生了能够密切模拟人类小细胞前列腺癌的模型。这项工作建立在Witte实验室十多年来开发小细胞神经内分泌前列腺癌专业模型的基础之上。

利用这些模型，研究团队进行了全基因组CRISPR筛选，分析了数千个基因，以确定哪些基因对癌细胞的生存至关重要。研究人员识别出近1400个重要基因，并发现源自不同器官的小细胞癌都一致地依赖E2F3。

进一步的实验表明，在RB缺失的癌细胞中降低E2F3水平，能够阻止细胞分裂，阻止它们形成簇状结构，在某些情况下甚至导致细胞死亡。这些发现表明，虽然肿瘤可以单独忍受RB缺失，但当E2F3也被抑制时，它们会变得高度脆弱。

“这两个基因并非做同样的事情，”Witte博士解释道，他同时也是UCLA布罗德干细胞研究中心的创始主任（荣誉退休）和UCLA帕克癌症免疫治疗中心的联合主任。“但它们共同作用的组合对癌细胞来说变得至关重要。失去一个基因可能影响不大，但同时失去两个基因对肿瘤生长会产生显著影响。”

该研究的第一作者、UCLA大卫格芬医学院分子与医学药理学助理教授Evan Abt博士补充说：“这些新的模型系统使我们能够发现一个否则很难找到的基因脆弱点。”

由于目前没有直接靶向E2F3的药物，研究人员探索了另一种策略。他们发现，通过抑制DHODH酶来阻断参与DNA构建块生产的代谢途径，可以降低E2F3水平并减缓肿瘤生长。

重要的是，DHODH抑制剂，包括来氟米特（leflunomide）和特立氟米特（teriflunomide），已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗自身免疫疾病。这一现有批准有望加速它们作为潜在癌症疗法的评估进程。

Abt博士表示：“令人兴奋的是，我们的发现为以新方式应用现有药物打开了大门。通过了解这些癌症如何依赖E2F3，我们可以开始思考可能在患者身上更快起作用的策略。”

尽管这项研究仍处于早期阶段，但它为这些侵袭性癌症的生物学提供了宝贵的新见解，并为未来的治疗发展指明了一个充满希望的方向。