近日，国家食品药品监管局印发了《药物致癌试验必要性的技术指导原则》（以下简称《指导原则》），明确了新药上市前需要进行药物致癌试验的具体情形，旨在避免实验动物、人力和物力资源的不必要浪费。为深入解读该《指导原则》，记者采访了我国著名药物毒理学家、上海第二军医大学药物安全性评价中心袁伯俊教授。他呼吁，相关从业人员应认真学习并掌握该《指导原则》，少观望，早行动，逐步提升我国药物致癌试验的理论和技术水平，保障临床用药安全。

避免临床致癌风险

致癌试验的目的是评估药物在动物体内的潜在致癌作用，从而预测其可能对人体造成的危害。目前，常规临床前安全性评价中的长期毒性试验、遗传毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究，不仅有助于判断是否需要进行致癌试验，还对解释研究结果与人体安全性的相关性至关重要。然而，在评估药物潜在致癌性方面，致癌试验比上述试验更具直接意义。

袁伯俊指出，我国早在十几年前就开始讨论致癌试验问题。1999年的《新药审批办法》已要求对特定新药报送致癌试验资料，包括：新药结构或代谢产物与已知致癌物质相似；长期毒性试验中发现细胞毒作用或对某些脏器、组织细胞生长有异常促进作用；致突变试验结果为阳性。自2005年以来，《药品注册管理办法》附件规定，预期临床连续用药6个月以上（含6个月）或需经常间歇使用的药物应进行致癌试验，并列出多项考虑因素。2007年，国家食品药品监管局药品审评中心发布的《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》也阐述了相关要求。

然而，在本次以文件形式下发《指导原则》之前，我国并未强制执行药物致癌试验。袁伯俊分析原因：一是过去我国新药研发以仿制为主，多数品种已在国外上市，降低了关注度；二是致癌试验耗费巨大（国外需一二百万美金，国内需两三百万人民币，使用500~600只大鼠，耗时两年半到3年），而国内药企规模小，经济和技术实力有限，往往能省则省。“可以说，目前几乎没有一家企业上报新药致癌试验资料。”从事药物临床前安全性评价研究数十年的袁伯俊对此深感遗憾。

如今，情况正在改变：国内新药研发从仿制转向创新，意味着必须自主完成安全性评价；我国经济实力和科技水平显著提升，特别是GLP实施后，硬件和软件条件改善，具备了开展致癌试验的能力。此外，没有致癌试验资料无法获得国内注册批准，且少数新药欲进入国外市场时也必须提供相关数据，这些趋势促使新药研发者观念转变，对药物安全性评价的重视程度加深，从“怕做出毒性”转变为“怕做不出毒性”。

致癌试验是药物非临床评价的重要组成部分，虽不能完全等同于临床肿瘤发生，但具有重要参考价值。进行致癌评价的目的是寻找潜在致癌因素，权衡患者用药的利益与风险，保障用药安全。袁伯俊强调，这体现了“以人为本”的理念。

重点考虑，全面分析

由于致癌试验耗费大量时间和动物资源，仅在确实需要通过动物长期给药研究评估人体中药物暴露所致潜在致癌性时，才应进行。那么，如何按《指导原则》进行致癌试验？关键考虑点有哪些？袁伯俊逐一解析：

用药周期：预期临床用药至少连续6个月的药物一般应进行致癌试验。大多数疗程为3个月的药物可能实际连续用药达6个月。某些化合物虽非连续用药6个月，但可能以间歇方式重复使用。治疗慢性和复发性疾病而需经常间歇使用的药物，通常也需进行致癌试验。此外，《指导原则》规定，某些可能导致暴露时间延长的释药系统也应考虑进行致癌试验。袁伯俊提醒，不排除个别厂家为逃避致癌试验而缩短用药周期（如将6个月改为5个月），建议对用药周期风险具体分析，并征求临床意见。

潜在致癌因素：《指导原则》规定需考虑的因素包括：已有证据显示此类药物具有与人类相关的潜在致癌性；构效关系提示致癌风险；重复给药毒性试验中有癌前病变证据；化合物或其代谢产物在组织内长期滞留导致局部组织反应或其他病理生理变化。袁伯俊认为，必须认真分析这些因素，全面考虑大量数据资料及特殊情况。

动物选择：一般公认大鼠较好，因其背景资料清楚，且临床前安全性评价的急毒、长毒、生殖毒性等均使用大鼠，各试验结果可相互印证。“目前，国外及国内也在尝试使用转基因动物（如P53和rasH2）进行致癌试验。”袁伯俊介绍。

剂量确定：可参考ICH及国外机构（如FDA、EMA）的相关指导原则，但必须进行必要的预试，并结合长毒、生殖毒性、药效、毒代和临床剂量等结果综合考虑。袁伯俊强调，这需要研究者掌握大量文献资料并具备相当实践经验，尤其是长毒经验。

给药途径：《指导原则》规定，动物给药途径应尽可能与拟用临床途径一致。但袁伯俊解释：“有些临床途径在动物上难以实现，例如持续两年半的静脉注射对动物几乎不可能，此时可考虑用肌肉注射、皮下注射等替代。”此外，还需考虑试验终点选择，应争取有经验的动物病理学家参与；掌握流行病学调查资料，了解相关药物有无临床致癌性报道；关注统计学方法等。

作用机制研究：鉴于作用机制研究对评价动物肿瘤与人体相关性的重要价值，袁伯俊特别强调其必要性。FDA要求上报致癌作用机制研究。他举例说，广泛使用的降脂药阿托伐他汀曾在小鼠致癌试验中引起肝肿瘤，但后续机制研究发现，试验小鼠HMG-CoA还原酶活性低，而人体该酶活性高，因此肝肿瘤与人体相关性不大，该药得以在临床广泛应用。

继续探讨，细化要求

在日本，根据1990年《药物毒性研究指导原则手册》，临床预期连续用药6个月或更长时间需进行致癌试验；即使连续用药少于6个月，若存在潜在致癌性因素，也可能需要。在美国，大多数药物在广泛应用前已进行动物致癌试验，FDA要求一般药物使用3个月或更长时间需进行致癌试验。在欧洲，《欧共体药品管理条例》规定，长期应用（至少6个月连续用药或频繁间歇性用药导致总暴露量相似）的药物需进行致癌试验。

“我国本次发布的《指导原则》基本借鉴并翻译国外内容，也结合国情进行了调整，例如遗传毒性问题因过于复杂未被列入。”但袁伯俊呼吁，国家应继续组织研讨，进一步细化具体要求。例如，《指导原则》规定“至少连续用6个月的药物一般应进行致癌试验”，若严格执行，许多中药将被纳入，而目前可能难以实现。此外，对于更复杂的技术要求，如剂量确定、终点选择等，应深入细化。他建议研究人员灵活掌握《指导原则》，不能机械照搬。例如，内源性物质一般不要求进行致癌试验，但若用药时间长、结构发生改变、人体暴露量远高于正常水平，则也应评价致癌性。

《指导原则》下发后，有实力的企业对一些有前途的品种积极准备开展相关工作，但持观望态度的企业仍不少。袁伯俊希望“观望者”能积极行动，与从事长毒、急毒、生殖毒性研究的人员，以及临床医学、流行病学人员共同参与，认真研究，逐步摸索。他特别赞许《指导原则》中明确写道：“鼓励注册申请人就具体药物是否需要进行致癌试验及相关问题与药品审评中心进行交流。”他表示，在制定方案、实施过程和总结报告撰写时召开研讨会，集中大家智慧很有必要，正所谓“三个臭皮匠，顶得上一个诸葛亮”。