近日，美国宾夕法尼亚大学医学院神经退行性疾病研究中心的科学家通过研究，首次找到解释TDP-43蛋白发生变异时如何导致神经细胞死亡的直接证据。相关成果发表于《临床研究期刊》（Journal of Clinical Investigation）。

TDP-43蛋白是一种RNA结合蛋白，其突变会导致肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称“渐冻症”）和额颞叶变性（FTLD）。TDP-43于2006年被首次确认为ALS和FTLD的主要致病蛋白，发现者正是领导这项最新研究的Virginia M.-Y. Lee和John Q. Trojanowski教授当时所在的课题组。

以往研究认为，TDP-43致神经细胞死亡的可能机制有两种：一是TDP-43聚集体本身具有细胞毒性；二是当TDP-43被包裹进聚集体后，细胞内正常TDP-43功能丧失，而细胞对TDP-43水平有精确调控——过多或过少都会引发问题。TDP-43功能丧失会严重影响疾病进程。

在这项最新研究中，科学家将人类TDP-43突变体和正常体分别植入小鼠体内进行对比，发现两种情况均导致小鼠前脑敏感区神经细胞减少、脊髓束部分退化、肌肉抽搐。这些特征与FTLD关键症状吻合，也符合ALS的一种亚型——原发性侧索硬化（primary lateral sclerosis）的症状。

研究人员认为，小鼠自身TDP-43数量因人类TDP-43突变体植入而减少，其功能也因人类TDP-43过度表达而被阻碍，最终导致神经细胞死亡。值得注意的是，小鼠细胞内几乎未观察到TDP-43聚集体，因此聚集体并非神经细胞死亡的根本原因。不过，小鼠细胞内为何不形成聚集体尚不清楚。

下一步，研究人员将寻找能够调控TDP-43的特定基因，并研究mRNA剪接过程中如何修正基因的非正常表达。