免疫疗法通过调动患者自身免疫系统对抗癌症，已成为重要的治疗手段。以CAR-T细胞疗法为代表的免疫疗法在白血病、淋巴瘤等血液癌症中表现出色，但在实体肿瘤中效果有限。实体肿瘤约占成人癌症的90%和儿童癌症的40%，其周围致密的基质网络和免疫抑制微环境严重阻碍了免疫细胞的浸润和杀伤功能。

宾夕法尼亚州立大学医学院的研究团队开发了一种创新策略：通过光遗传学技术改造免疫细胞，使其在蓝光照射下改变形态，从而有效穿透并杀死实体肿瘤。相关成果发表于《美国科学院院刊》（PNAS）。

研究团队聚焦于septin-7蛋白，该蛋白是维持细胞骨架结构和细胞形态的关键成分。他们利用计算模型设计了一种光控版本的septin-7，在其结构中插入一个光敏结构域（来自植物光敏蛋白LOV域），该结构域远离蛋白质活性位点，在未受蓝光刺激时不影响蛋白质正常功能。当蓝光照射时，光敏域触发构象变化，从而可逆地调控septin-7的活性。

研究人员将这种光控septin-7基因导入人类自然杀伤（NK）细胞中。在蓝光照射下，septin-7的正常功能被破坏，NK细胞形态发生显著变化：细胞变得更细长，呈纺锤状，并伸出更多突起，这增强了细胞的迁移能力和组织穿透性。实验显示，改造后的NK细胞（直径约10微米）能够挤过仅3微米大小的孔隙，成功浸润到肿瘤球体内部。

在体外实验中，研究团队用人类乳腺癌细胞和宫颈癌细胞构建了3D肿瘤球体模型。经过蓝光激活的改造NK细胞在7天内成功渗透并杀死了肿瘤细胞。相比之下，未经改造的NK细胞只能从外部攻击肿瘤球体，无法突破其屏障，肿瘤继续生长。此外，研究还使用小鼠黑色素瘤细胞球体验证了该方法的普适性。

资深作者、宾夕法尼亚州立大学医学院教授Nikolay Dokholyan表示：“这项技术完全创新，类似于CAR-T疗法，但核心在于赋予免疫细胞渗透肿瘤的能力。目前尚无其他方法能与之相提并论。”他强调，该研究仍处于初步阶段，需要进一步评估其治疗潜力，并探索其他激活线索（如不同波长光或化学信号）来调控细胞功能。

该研究为实体肿瘤的细胞免疫治疗提供了全新思路，通过光遗传学精确控制免疫细胞行为，有望克服传统疗法的局限性。未来，结合可植入光纤或透皮光控技术，这种“光控免疫细胞”或能实现时空精准的抗肿瘤治疗。

参考文献：Jiaxing Chen et al. Optogenetic engineering of septin-7 enhances immune cell infiltration into tumor spheroids. Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2405717121