化学基因组学是药物发现的“大篷车”吗？(2)

      将新的结构与这些小但有代表性和高特异性化合物标本相比较，DrugMatrix帮助科学家预测一种新的结构性质，或按照Jarnagin  的说法：“利益和债务”，协助导致基于基因组、生物学和化学挡案资料的最佳化选择。

“我们认为基因表达分析缺少的就是药物和类药物分子作用的背景，”Jarnagin说，“因此，我们在15，000微阵列实验的基础上建立了与上面有关的数据库”，使用者可以取得后选分子、把他们的挡案资料与数据库中个别的相比较来预测药理学和毒物学，允许更直接、简单的使用基因表达挡案资料。

      Iconix通过各种一次一付的安排给药物发现组织提供contextual数据库。一种方式是通过依靠数据库分析化合物或剂量组织及提供潜在的毒物学，药理学副作用及一般药理学的数据。“因为这个报告是在大量上下文参考资料组合的基础上得出的，与在单个化合物做的研究相比，它具有相当大的解析度和权威性”。Jarnagin说，Iconix也在特殊的器官/组织和靶标群中建立专利药的数据库，或许有公司愿意购买完整的数据库并维护它。

探测靶标群

        不像Iconix，它深深地、用尽心机地表现600种小心选择的化合物的特征，加州南旧金山的Exelixis  Inc公司，筛选了一个针对一个相对狭小范围的激酶的300万以上化合物信息库。这个策略看来深入到一个靶标群，产生巨大的资料组。而当针对不同的靶标类型筛选数百万种化合物时，能提供得不到的信息。

      然而，数据本身从来没有尽头。“我们的目标不是创造一个巨大的数据库及出价销售，而是发展最好的化合物来推进数据库”，首席科学官Gregory  Plowman,  MD博士说。

      对Plowman来说，化学基因组学对靶标群特别有效，例如GPCRs、NHRs,ABC运载体、ATP酶,当然还有激酶。“你可以从一个到另一个分析学到许多，这是我们在我们的发现和研制项目中起杠杆作用的某些东西”。

        “另外一个处于三期临床研究的适应症针对肿瘤的药物，药物正在等待批准。Exelixis的管线包括三种激酶试剂、刚好做完一期临床的及潜在的五个以上的在一年或一年以后进入临床的药物”。Plowman使用属于“光谱选择激酶抑制剂”，既然这些分子对血管和上皮特异性的激酶两者有结合活力，“你应该思考一下像Herceptin或Erbitux在上皮细胞方面及Avastin在血管系统的作用，但是组合成为一个分子”。

      在用靶标群方法的管线中，Exelixis已经计划转移到其他靶标群，特别是GPCRs、癌症和代谢疾病的核受体。

药物靶标

      以传统筛选方法为基础的药物发现依靠严格的靶标鉴定，化学基因组学更关心为药物找到的靶标而不是为靶标而找到的药物。“它本末倒置了”，加州蒙罗维尔Xencor  Inc公司的生物治疗药物主管David  Szymkowsk博士说。

      尽管他在罗氏过去的节简及他的Xencor试验，Szymkowski已经变成一个化学基因组学的专家，并且在这个学科取得不少成果。他相信开展对现存药物特别是一些机制还不知道或了解很少的上百种已在市场上销售的药物的化学基因组研究，这些药物是新化合物的宝贵资源，并且可能显著缩短治疗药物产生的时间。

      他举了COX-2抑制剂作为例证。在发现垂柳树皮止痛剂和阿斯匹林之间花了上千年的时间，“在我们知道甲基水杨酸作用之前，另外几百年过去了，然后在1980年，COX-1和COX-2路径的发现导致选择性COX-2抑制剂的发明”，他争论说，使用适当的化学基因组工具，整个过程可能会压缩到十年或更短。

      另一类基因组候选物，Szymkowski说，包括“跌落的天使”，他们是在人类、动物或临床前研究中失败的化合物。“化学基因组学能够鉴定毒物学靶标，这些靶标在产生安全类似物或新化学药品方法方面有帮助。”

看似传统发现

      从哲学上看，化学基因组学从药物发现方法中已建立的思路受益非浅。德国海德堡Graffinity  Pharmaceuticals  AG（宣称自己为“化学基因组公司”）在早期阶段通过小分子在蛋白质靶标如Cetek的行动中，把化学基因组学和生物学结合一起。Graffinity的方法类似于传统的多化合物、单靶标药物发现。

      研究者通过表面细胞质基因组共鸣检测结合蛋白的相互作用，这种共鸣是一种易感的但“较少分析”的技术，这种技术不需要较早的蛋白质知识或复合靶标的相互作用。

      Graffinity的化合物库已经导致两个临床前后选药物的产生，即治疗II型糖尿病的DPP-4和一个口服凝血酶抑制剂。公司也已与Serono、礼来、基因泰克和诺华制药进行药物发现关系的合作，并已经和辉瑞有合作。

      在匆忙中对化学基因组学进行分类和过于细分，容易忘记它分享了多少其他发现方法。“在采样数和化学基因组学之间的相似性引起我们很大的兴趣”，英国加地夫通用医疗保健产品部门副总裁John  Anson博士说。

      通用医疗保健的前身Amersham  Biosciences公司，发明了许多同种的分析方法，这些方法使今天的自动、高通量发现工具成为可能。通用医疗保健继续提供测定和使用的仪器，他们服务化学基因组学也服务更多确定的市场。例如，公司用于高通量亚细胞微阵列工作也是为化学基因组研究的细胞分析器。他的导联选择器仪器，使用闪烁、荧光和发光，每天在实验中筛选多于140万化合物，而不需要亚细胞解决方法。

      Anson也说化学基因组学比药物发现大的多，“药学研究者只对蛋白质靶标小的亚型及他们与上百万有机分子的相互作用感兴趣”，他注意到，“学术上有相当宽的远景，因为他们的目标是对生物学过程最基本的了解”，现在，他把化学基因组更多的看作一种研究工具，而不是药物发现平台，一种与美国国立卫生研究院化学基因组中心主任Christopher  Austin博士相一致的观点。 (责任编辑：泉水)

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