下丘脑室旁核至前扣带皮层的输入控制慢性内脏痛小鼠的食物偏好

慢性内脏痛常伴随食物偏好的改变。下丘脑室旁核（PVH）和前扣带皮层（ACC）是众所周知的参与疼痛处理和食物摄入的脑区，但其背后的神经环路机制尚不清楚。2025年7月发表于《自然·通讯》的一项研究揭示，从PVH中的胆囊收缩素（CCK）神经元投射至ACC中的谷氨酸能神经元的环路，调节了新生儿结肠炎症诱导的慢性内脏痛雄性小鼠的食物偏好。与对照小鼠相比，慢性内脏痛小鼠更偏好蔗糖。化学遗传学抑制PVH^CCK→ACC^Glu环路可减轻慢性内脏痛，并使食物偏好从蔗糖转向脂肪乳剂，这一效应可被向ACC注射CCKBR激动剂逆转。化学遗传学激活该环路则增加内脏痛，并使食物偏好从脂肪乳剂转向蔗糖，这一效应可被向ACC注射CCKBR拮抗剂逆转。该研究表明，PVH^CCK→ACC^Glu环路编码了慢性内脏痛期间的食物偏好变化。靶向这一神经环路的干预可能成为慢性内脏痛患者的潜在治疗策略。

一、研究背景

慢性内脏痛与进食行为：慢性疼痛影响全球高达20%的人口，已知会影响进食行为，而进食障碍可能加剧疼痛。然而，慢性疼痛与进食行为之间反馈的机制仍不清楚。

相关脑区：PVH接受来自丘脑的感觉输入，调节疼痛诱导的恐惧和厌恶；投射至皮层和丘脑，在疼痛信息处理中起重要作用。ACC参与疼痛调节和社会行为。

CCK系统：CCK广泛分布于胃肠道和中枢神经系统，通过激活其受体调节多种生理功能，包括饱腹感、焦虑、镇痛和多巴胺介导的行为。

科学问题：PVH^CCK到ACC^Glu的环路是否参与慢性内脏痛相关的食物偏好变化？

二、核心发现

2.1 慢性内脏痛导致食物偏好改变

与对照（CON）小鼠相比，新生儿结肠炎症（NCI）小鼠的结直肠扩张（CRD）阈值显著降低（6-12周龄），表明内脏痛觉过敏。在食物偏好测试中，CON小鼠偏好脂肪乳剂，而NCI小鼠偏好蔗糖。此外，NCI小鼠体重显著降低。给予布洛芬或吲哚美辛等镇痛药可缓解疼痛并增加脂肪乳剂摄入。

2.2 PVH^CCK神经元编码慢性内脏痛诱导的食物偏好变化

CRD刺激后，NCI小鼠PVH中c-Fos阳性细胞显著增加，且大多数c-Fos阳性神经元与CCK共标。在体钙成像显示，相同CRD刺激下，NCI小鼠PVH^CCK神经元的钙活动显著高于CON小鼠。电生理记录表明，NCI小鼠PVH^CCK神经元的兴奋性显著增加（放电频率升高，首峰潜伏期和峰间隔降低）。化学遗传学激活CON小鼠的PVH^CCK神经元可降低CRD阈值，并使食物偏好从脂肪乳剂转向蔗糖；而抑制NCI小鼠的PVH^CCK神经元则升高CRD阈值，并使食物偏好从蔗糖转向脂肪乳剂。

2.3 PVH^CCK神经元投射至ACC^Glu神经元

顺行示踪显示，PVH注射AAV-hSyn-EGFP后，在ACC观察到EGFP阳性纤维。逆行示踪实验（使用VGlut2-Cre小鼠和C57BL/6J小鼠）证实，ACC注射逆行示踪病毒后，在PVH观察到标记神经元。在体钙成像表明，化学遗传学抑制PVH^CCK→ACC投射后，NCI小鼠ACC^Glu神经元的钙活动降低；激活则升高。

2.4 ACC^Glu调节慢性内脏痛诱导的食物偏好变化

CRD刺激后，NCI小鼠ACC中c-Fos阳性细胞显著增加，且大多数c-Fos阳性神经元与谷氨酸共标。在体钙成像显示，相同CRD刺激下，NCI小鼠ACC^Glu神经元的钙活动显著高于CON小鼠。电生理记录表明，NCI小鼠ACC^Glu神经元的兴奋性显著增加。化学遗传学激活CON小鼠的ACC^Glu神经元可降低CRD阈值，并使食物偏好从脂肪乳剂转向蔗糖；抑制NCI小鼠的ACC^Glu神经元则升高CRD阈值，并使食物偏好从蔗糖转向脂肪乳剂。

2.5 PVH^CCK-ACC^Glu环路调节慢性内脏痛诱导的食物偏好变化

电生理记录显示，激活PVH^CCK末梢可增加CON小鼠ACC^Glu神经元的微小兴奋性突触后电流（sEPSC）频率和振幅；抑制则降低NCI小鼠的sEPSC。化学遗传学激活PVH→ACC投射（CON小鼠）可降低CRD阈值，并使食物偏好从脂肪乳剂转向蔗糖；抑制该投射（NCI小鼠）则升高CRD阈值，并使食物偏好从蔗糖转向脂肪乳剂。

2.6 NCI小鼠ACC中CCKBR表达增加

与CON小鼠相比，NCI小鼠双侧ACC中CCKBR蛋白和mRNA水平显著升高，而CCKAR无显著变化。CCKBR与谷氨酸神经元高度共标（89.4%）。向CON小鼠ACC注射CCKBR激动剂（Tet）可降低CRD阈值；向NCI小鼠ACC注射CCKBR拮抗剂（Pro）则升高CRD阈值。

2.7 CCKBR介导PVH^CCK-ACC^Glu环路的调节作用

在CON小鼠中，CNO激活PVH^CCK末梢引起的ACC^Glu sEPSC增加可被Pro逆转；在NCI小鼠中，CNO抑制PVH^CCK末梢引起的sEPSC降低可被Tet逆转。行为学上，CNO激活PVH→ACC投射（CON）引起的CRD阈值降低和偏好转向蔗糖可被Pro逆转；CNO抑制该投射（NCI）引起的CRD阈值升高和偏好转向脂肪乳剂可被Tet逆转。

三、提出的环路模型

NCI小鼠（慢性内脏痛）：PVH^CCK神经元兴奋性↑ → 投射至ACC^Glu → ACC中CCKBR表达↑ → ACC^Glu兴奋性↑ → CRD阈值↓（疼痛↑）、偏好转向蔗糖。化学遗传学抑制PVH^CCK→ACC投射或CCKBR拮抗剂（Pro）→ 疼痛↓、偏好转向脂肪乳剂。

CON小鼠（对照）：化学遗传学激活PVH^CCK→ACC投射或CCKBR激动剂（Tet）→ 模拟NCI表型：疼痛↑、偏好转向蔗糖。

四、研究意义与未来方向

慢性疼痛机制：首次揭示PVH^CCK-ACC^Glu环路在慢性内脏痛相关食物偏好改变中的关键作用。

疼痛-进食交互：为理解慢性疼痛如何影响进食行为提供了新的神经环路机制。

治疗靶点：CCKBR可能成为慢性内脏痛的治疗靶点；靶向该环路可能缓解疼痛并恢复正常食物偏好。

局限性：仅使用雄性小鼠（排除雌激素影响）；脂肪乳剂和蔗糖热量密度不等（需注意结果解释）。

未解问题：该环路在雌性小鼠中是否有类似作用？PVH^CCK神经元如何被慢性内脏痛激活？（上游输入来源？）CCKBR激活后下游的细胞内信号通路是什么？疼痛诱导的食物偏好改变是否影响学习和记忆？

五、结论

该研究首次系统阐明了PVH^CCK-ACC^Glu神经环路在慢性内脏痛相关食物偏好改变中的关键作用：慢性内脏痛（NCI）小鼠表现出对蔗糖的偏好增加和对脂肪乳剂的偏好减少；PVH^CCK和ACC^Glu神经元的兴奋性在NCI小鼠中均显著增加；化学遗传学激活该环路可诱导疼痛并改变食物偏好（转向蔗糖）；化学遗传学抑制该环路可减轻疼痛并逆转食物偏好（转向脂肪乳剂）；ACC中CCKBR表达上调介导了这些效应。这些发现为理解慢性内脏痛如何影响进食行为提供了新的神经环路机制，并为临床治疗提供了潜在靶点。

论文信息：
Nature Communications volume 16, Article number: 5943 (2025)
DOI: 10.1038/s41467-025-61178-2