美国百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）及其子公司E. R. Squibb & Sons于2015年7月7日在美国特拉华州联邦地方法院对默沙东公司（Merck Sharp & Dohme，在美国和加拿大称为Merck & Co）提起专利侵权诉讼，指控默沙东于2014年9月4日获得美国FDA批准上市、用于治疗转移性黑色素瘤的新药Pembrolizumab（商品名：Keytruda®）侵犯了美国专利US 9,073,994（'994专利）。'994专利的专利权人为日本小野药品工业株式会社（Ono Pharmaceutical Co., Ltd.）和京都大学教授本庶佑，而百时美施贵宝拥有该专利的独占实施许可。

PD-1（程序性死亡受体1）是T细胞表面的一种免疫检查点蛋白。在正常免疫应答中，T细胞表面的PD-1与抗原呈递细胞表面的配体结合后，会抑制T细胞活化，防止过度免疫。然而，某些癌细胞通过表达PD-L1（PD-1配体）与T细胞表面的PD-1结合，从而抑制T细胞的抗肿瘤活性。抗PD-1抗体通过阻断PD-1与PD-L1的结合，重新激活T细胞，使其能够识别并杀伤癌细胞。

本庶佑教授团队于1992年发现PD-1基因，并在1999年至2002年间阐明了PD-1的免疫调节机制。2002年，该团队设计了一种抗PD-L1单克隆抗体，在小鼠模型中成功抑制了免疫抑制并缩小了肿瘤。随后，本庶佑团队、小野药品与美国生物技术公司Medarex合作开发了抗PD-1人源化单克隆抗体Nivolumab（商品名：Opdivo®）。2006年6月，Nivolumab获得美国FDA的IND（新药临床试验）批准，并于同年开始针对复发/难治性实体瘤（如非小细胞肺癌、结直肠癌、黑色素瘤）的临床试验。2009年，Medarex被百时美施贵宝收购，Nivolumab的临床试验、知识产权及后续开发权利随之转移。Nivolumab于2014年12月获得美国FDA批准上市，随后在欧盟（2014年6月）和日本（2014年7月）也获得上市许可。

与此同时，默沙东研发团队在Gregory Carven博士领导下开发了另一种抗PD-1抗体Pembrolizumab（Keytruda®），并于2014年9月获得美国FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤。其他针对PD-1/PD-L1通路的在研药物包括阿斯利康的AMP-514、以色列CureTech的Pidilizumab、葛兰素史克的AMP-224（靶向PD-1），以及阿斯利康的MEDI-4736、百时美施贵宝的BMS-936559、默克雪兰诺的MSB0010718C和罗氏的MPDL3280A（靶向PD-L1）。

百时美施贵宝与默沙东之间的专利战早在2011年就已开始。默沙东于2011年6月向欧洲专利局（EPO）对小野药品的另一项欧洲专利EP1537878（'878专利，与'994专利同族）提出异议，主张该专利无效。'878专利涉及一种抗PD-1抗体，能够抑制PD-1介导的免疫抑制信号。默沙东的异议理由包括：1）'878专利不能享有其声称的优先权（基于日本专利申请JP2002194491和JP2003029846），因为优先权申请未公开单克隆抗体发明；2）由于优先权无效，WO2004056875（惠氏和剑桥抗体技术公司）和WO014557（丹娜-法伯癌症研究所和遗传学研究所）可作为现有技术，使'878专利缺乏新颖性；3）组合现有技术可证明'878专利缺乏创造性；4）说明书公开不充分。小野药品逐一反驳，主张优先权有效，且现有技术不能预见其权利要求。2014年6月，EPO驳回了默沙东的异议，维持'878专利有效。

随后，默沙东于2014年5月在英国对'878专利提起撤销程序。作为反击，百时美施贵宝主张默沙东的Pembrolizumab侵犯了'878专利，并于2015年7月7日在美国特拉华州联邦地方法院基于'994专利对默沙东提起侵权诉讼。

百时美施贵宝从本庶佑团队获得了'994专利的独占实施许可，因此有权在美国禁止他人未经许可制造、使用、销售、许诺销售或进口由该专利方法直接获得的产品。默沙东则通过专利调研和风险排查，灵活运用欧洲专利异议和英国撤销程序，挑战高关联专利的有效性，为Keytruda的市场拓展争取空间。这场专利战的胜负将取决于双方在跨国知识产权领域的专业能力。

PD-1/PD-L1通路的专利大战方兴未艾，其结局将深刻影响各大药企在该领域的市场布局。对于中国生物技术公司而言，这一案例提供了重要启示：在新药研发早期，应通过专利调研了解竞争者的专利布局，进行专利风险排查，锁定高关联专利并评估风险；同时，需熟悉目标市场国家的专利法规程序，制定应对策略，包括专利无效程序及前案证据组合，以在遭遇侵权指控时快速反击，争取有利市场地位。