注释“天书”

全世界数十位科学精英聚集在一起，拍下了一张合影。他们宣布：人类基因组国际单体型图（HapMap）计划完成了。中国科学院、中国工程院立即将其评选为2005年世界十大科技进展之一。为什么这张图能引起中国科学家的高度关注？为什么全世界科学家要用3年时间绘制它？负责该计划“中国卷”的曾长青研究员说，绘制HapMap就是为了注释3年前完成的人类基因组框架图这部人类遗传学“天书”，找出常见变异位点的分布规律并为DNA序列的多态性贴上标签，这对人类研究自身健康意义非凡。

　　每个人身上都携带着祖先留下的基因。

　　2002年“国际人类基因组测序计划”的完成及其相继研究发现，人作为一个物种在DNA序列中仅有1‰不同，但因此却造成了黑、黄、白不同人种及高矮胖瘦、疾病易感等千差万别。人类基因组测序图绘制完成的同时还发现了基因组中的大量序列变异和多态性，这些发现随即成为生命科学新的研究热点。

　　寻找人类起源和疾病的工具图

　　当记者在中国科学院北京基因研究所找到科研部长曾长青研究员时，惊讶地发现，这位HapMap计划“中国卷”的总协调竟然是位40多岁的女士。一间不足十平方米的办公室里，一张写字台、一台电脑、一张兼做床铺的长沙发，就是她驰骋基因王国，与世界顶级大科学家对话的“司令部”。

　　“其实，这份人类基因组单体型图就是后续研究的工具箱和数据库，给寻找致病相关基因的人提供了一个群体遗传学参照体系。”曾长青简洁概述全世界科学家3年的辛勤劳动，“学过数学的人都知道，利用数学用表可以轻松地查出很多难以计算的数值，比如开方、正余切、正余弦值之类。人类基因组单体型图相当于一份人类遗传变异研究的‘遗传用表’，尽管不能直接确定疾病相关基因，但单核苷酸多态性（SNP）广泛分布于人类全基因组，最大限度地代表了不同个体之间的遗传差异，是研究复杂疾病、药物敏感性及人类进化的重要标记。研究人员通过SNP排列注明差异‘标签’，就可以更高效地寻找与疾病相关的基因变异，例如将患者的单体型与健康人（对照）的单体型相比较，某一种单体型在患者中经常出现，影响该疾病的基因可能就存在于这个单体型内部或附近。”

　　曾长青研究员告诉记者，现代人群的大多数变异都来自于在祖先中就已经存在的多态性。随着人类迁移至世界各地，由于随机性、自然选择和其他的遗传机制，各个地区的单体型频率甚至类型变得不同。只有阐明DNA序列的差异以及基因组的多态性，才能深入准确地了解人类起源、进化和迁徙过程中的DNA序列变化，也才能真正了解与疾病特别是多基因疾病有关的遗传机制。

　　上世纪末，在国际人类基因组草图尚未完成时，许多科研机构和制药公司就已瞄准这一领域，斥巨资研究SNP，以求发现基因中的变异位点，更多地了解疾病的起因以及预防、诊断和治疗的方法。但如果对每一个群体或个体的研究项目都要对每一个SNP位点进行检测、鉴定，费用将昂贵得惊人。因此，国际人类基因组计划协作组在人类基因组图绘制完成后，及时提出了人类基因组研究的第二个战略任务：再次以多国分担合作的形式，共同构建整合人类全基因组遗传与变异信息的单体型图，旨在惠及全球的生命科学基因组学研究，致力于克服人类常见疾病的医学研究。

　　最穷的团队担起了“中国卷”绘制工作

　　HapMap计划启动于2002年10月29日，由加拿大、日本、尼日利亚、中国、英国和美国六国11个研究中心的科学家共同承担。其中，美国完成31％，日本完成25％，英国完成24％，加拿大完成10％，中国完成10％的任务。此外，亚、非、欧裔各提供90份样本。除了上世纪80年代在美国采集的欧裔样本，亚裔样本由中国和日本各提供一半，非裔样本由尼日利亚提供。全部血样品送到美国国立卫生院下属的人类遗传细胞存储中心，转化成细胞株后统一提取成DNA分送至各参加中心进行SNP分型检定。

　　中国承担的具体研究任务是3号、21号和8号染色体短臂单体型图的绘制，以及提供45份亚裔样品。该计划“中国卷”的实施得到科技部、中国科学院、香港创新科技署和香港大学教育资助委员会的高度重视，2002年列入科技部“十五”国家重大科技攻关项目，拨款5000万元。同时香港特区政府对参与HapMap“中国卷”的三所香港大学给予资助。2003年3月，中华单体型图协作组在北京成立。

　　中科院北京基因组研究所所长杨焕明博士任主席。从美国得州大学休斯顿医学院回国，在基因组研究所担任SNP研究项目的首席科学家及科研部部长的曾长青博士被委以重任，负责国际“人类基因组单体型图”计划的“中国卷”的实施与协调。中科院北京基因组研究所负责3号染色体的大部分及其8号染色体短臂，约占整个基因组长度的6％。香港小组的港大平台负责3号染色体短臂的70MB的一段区域，约占整个基因组的2.5％。国家人类基因组南方中心负责21号染色体的HapMap构建，占整个基因组的1.1％。

　　这是一个艰难的起步，当时国内没有建立可进行高通量SNP分型，具有高精确度和敏感度的研究平台。曾长青说，中国团队在北京、香港和上海三地的SNP分型平台都是从采购设备起步的。不久北京遭遇了SARS，采购的新设备不能及时到位安装。与其他已经具备的完善设施和丰富经验的参与中心相比，中国团队的SNP分型工作在时间上比国际伙伴们几乎落后一年。更严峻的还有资金不足问题，中国团队特别是北京中心在所有国际参加者中最穷，他们面临时间和资金短缺的巨大压力。

　　起步最晚的中国人后来居上

　　科学的舞台是合作的舞台，更是竞争的舞台。为了追回失去的时间，中国团队开始了一场苦战。一方面，在科学策略上，他们把握多态位点的选取和分型战略，尽量减少对未经验证的SNP位点的使用，同时进行高通量平台的优化条件摸索，使成功率达到最高潜力，将反应成本降低至最小。另一方面，科研人员放弃了两年多的所有长短假期，让仪器24小时运转。曾长青形容当时的紧张程度，“在购买设备时厂家代表曾自信地说他们质谱仪中的激光管能用几千万次，够我们用一辈子。结果不到一年激光管‘爆’了，厂家不好意思地给我们换了一个新的。”

　　曾长青很感慨，在那段岁月，北京基因组研究所与HapMap有关的所有实验室和办公室都兼有宿舍的功能，很多研究人员就吃住在办公室，为了国家的利益，有的很有才华的研究生放弃了去国外深造的优厚奖学金。不知多少个夜晚，她就是在那张沙发上度过的。至今令她无法释怀的是，正在工作最吃紧的时候，从小将她带大的大姑在沈阳因病去世。她说：“在美国期间每次回国尚能绕道前去探访，这次近在咫尺却无法为她送终。” (责任编辑：泉水)

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