注释“天书”(2)

　　在严格执行捐献者个人的知情与同意基础上，2003年9月，中国科研人员三次在北京师范大学汉族大学生中收集了180份健康血样标本，率先完成了国际协作组要求的样品采集工作。随后的进展很顺利，中国送去国际HapMap计划统一存储处的样品不但全部成功转化，而且在遵守伦理学规范与法规，综合国情特点和全程透明操作等方面，赢得了国际同行的一致好评。

　　2004年夏天，我国的研究赶上了国际合作中的基本进度，同年秋天超过中游，整个2004年完成了近1600万份反应数据。2005年4个月内，则完成SNP分型数据1800多万个。3年中，中国团队就自己负责的染色体区域向国际数据协调中心递交了通过国际数据质量控制体系检验的34，713，312个分型数据，基因组分型密度达到3.65kb。国际方面的质量控制实验结果表明，中国上交的数据准确率超过99.95％，特别是在HapMap计划后期，中国团队在所有分型中心中第一个完成全部补洞任务。在中国人样本取样分析中，除了已经使用的45份样品，其他提交的样品也都转化为永久细胞株，为HapMap计划的后期研究和其他遗传相关研究提供样品。为中华民族的遗传多态研究，特别是疾病相关的多态性研究提供了一笔无价的财富。

　　拿着“基因”就医将不再遥远

　　2005年10月26日，历时3年，总投资超过1.4亿美元的人类基因组单体型图在美国宣布绘制完毕。科学家共搜集了269名志愿者的全基因组信息，针对100多万个常见SNP位点进行了分型检测，标定了单体型“模块”在DNA链上的“边界”，并推算出代表常见单体型的标签SNP位点，在群体规模上整合了人类遗传多态信息。

　　国际HapMap计划可以看做是人类基因组计划的续集。在全基因组规模上，科学家通过对亚、欧、非裔269个DNA样品，在全基因组范围进行高密度大规模的SNP分型鉴定，确立人类DNA序列上多态位点的主要群体分布模式和公共数据库，并且通过分析常见遗传多态位点的相互关系，在全基因组范围揭示SNP位点的连锁遗传规律或相关性；绘制以单条染色体为单位的多态位点在人群中常见的遗传图谱。

　　曾长青说，尽管人类单基因病已经发现上千种，但这些疾病在人群中发病频率很低。常见的癌症、中风、心脏病、糖尿病、自体免疫疾病、忧郁症和哮喘等疾病都是多个基因上的变异位点与环境因子共同作用的结果。实际上，单个基因上的变异对疾病的作用是微效的，导致疾病易感性的是多基因SNP的联合作用。根据“常见疾病——常见变异”的假说，罹患常见疾病的风险受到人群中相对常见的遗传变异的影响。目前越来越多与常见疾病相关的遗传变异的多态位点正在被发现，对这些SNPs及其单体型的认识，将使人类最终揭示复杂性疾病的遗传基础。

　　“这一重大国际项目的完成，将大大提高未来规模化基因组分析的效率，最终惠及医学遗传学研究。”曾长青说：“找到常见复杂性疾病的易感基因及其药物敏感性的相关基因，为群体遗传多样性研究提供设计及分析的基本数据和运算方法；提供分子遗传的数据基础，就能够帮助人们找到肿瘤、高血压、精神性疾病等复杂性疾病的致病基因。在了解这些基因是如何导致疾病之后，研究人员就能设计出更好的预防、诊断和治疗疾病的方法，同时研发出疗效更好的药物。”

　　此外，HapMap还将产生目前难以完全预料的影响，如改变现在的就医模式，将来患者可以手持装着自己基因信息的光盘就医，医生可以据此对患者从遗传构成上实现个体化医疗，从而得到最好的效果并将副作用降至最低；与长寿和抗病能力有关的遗传变异被确定，将产生具有广泛益处的新疗法；对于常见疾病和涉及多个基因、与遗传和环境都有关系的复杂疾病，科学家可以根据HapMap排查出其可能存在差异的位点，总结出其中的遗传规律，达到预测、预警、诊断、治疗的目的。

　　希望更多人看懂“天书”

　　HapMap计划完成后，曾长青本该大大地放松一下了，但是她依然没有从紧张中解脱出来。集中整理已经取得的结果，完成文章发表和人才培养；分析、利用产生的数据进行基因组结构及各族裔与中华民族遗传多样性及其疾病相关研究等都是摆在她眼前的工作。曾长青说，眼下最令她兴奋的是开会，听同事们介绍工作进展。“争论问题比看外国大片还过瘾。”

　　“国际人类基因组单体型图真是个金矿。”曾长青有些激动地说，“很多遗传学、医学都可以在这张遗传基因用表上继续深入，获得数据和思路。”

　　例如，对同一人群间和不同人群间的遗传多态和单体型的信息进行比较，探查基因的产物即RNA和蛋白质的量和形态的不同；比如DNA的生物学特性、新的遗传多态性的产生、人群的遗传历史以及世界上不同地区人群之间的联系等。从研究理论到分析方法与分型技术，HapMap促进了群体遗传学在分子水平的研究和生物信息学的发展，还推动基因组、蛋白质组、转录组等各个“组学”多系统生物学的研究进展，从而涵盖基础科学和应用科学的领域研究。

　　但目前令曾长青苦恼的是，很多从事生物医学研究的人还不知怎么进入这座“金矿”寻宝。她告诉记者，近日有专家问她：“这张图怎么用啊？”所以，曾长青决定今年要开设相关学习班，不但把人们带到这座巨大的数据库前，还要为研究者架起步入“天书”的“云梯”，让其他研究者熟悉HapMap，读懂并学会利用HapMap，推动中国的生命科学研究。

　　曾长青特别指出，人类基因组的国际HapMap计划因其巨大的公益性，广泛的合作性，学科的先进性而举世瞩目。其实打开这个金矿的“密码”很简单，就是在电脑上点击http：//www.hapmap.org，就可以登录这个海量的遗传多态数据库，免费获取所需数据。遗憾的是，至今来自中国的点击还不多，但中国的研究者已经开始积极使用HapMap的数据库和相关软件算法。

　　据悉，自2003年11月此网站开通以来至2005年10月，HapMap数据库已被来自100多个国家的研究者访问，次数高达50万次以上。目前此网站每月静态网页访问次数超过3万次，其中半数为大批量的数据下载。此外，每月利用HapMapbrowser进行数据互动访问的次数超过10万次。

　　从1％国际人类基因组测序项目到HapMap计划的10％，中国科学家在基因组学领域站到了世界科学前沿。HapMap的“中国卷”从目标到技术路线完成了与国际接轨，从遗传统计和关联分析研究原理，到SNP分型反应的设计与运作构成了可互为补充的大型高度低成本SNP分型平台。 (责任编辑：泉水)

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