趋化因子受体对肿瘤生物学行为的影响

摘要

趋化因子受体及其配体广泛参与机体细胞生长、分化、凋亡、组织损伤、肿瘤的生长和转移等各种病理生理过程,  是近来的研究热点.  我们着重阐述趋化因子受体与肿瘤生物学行为的关系,  既可通过趋化、活化免疫细胞或抑制血管增殖而起到抗肿瘤的作用,  又能通过刺激肿瘤生长、趋化瘤细胞及促进血管增殖和促进细胞外基质降解而达到促肿瘤生长浸润、侵犯转移的效应,  因而其扮演着重要且双向性的角色.  展望以趋化因子及其受体分子为控制靶点,  通过激活或拮抗趋化因子受体的信号传导来控制趋化因子系统的功能从而发挥其在抗肿瘤治疗中的应用.

 

关键词:  趋化因子;  趋化因子受体;  肿瘤

郑正荣,  杨春康,  戴起宝.  趋化因子受体对肿瘤生物学行为的影响. 世界华人消化杂志  2006;14(5):513-518

http://www.wjgnet.com/1009-3079/14/513.asp

0    引言

趋化因子(chemokine)是由不同类型细胞分泌的能使细胞发生趋化运动的低分子量(8-12 ku)的细胞因子.  趋化因子受体(chemokine  receptor)是一类表达于不同类型细胞上的能与趋化因子结合的含有七个跨膜区的G蛋白耦联受体,  在正常和非正常生理状况下都起重要作用[1].  多数肿瘤细胞都表达有广泛的趋化因子及趋化因子受体,  并受趋化因子及其受体网络的调控[2],  在肿瘤的发生、发展过程中趋化因子受体及其配体表现出两方面的作用,  一部分可能增强宿主抗肿瘤侵入的固有或特异性免疫,  另一部分可能通过促进肿瘤细胞的增殖和肿瘤组织中血管的生成而促进肿瘤的生长和转移.  故以趋化因子及其受体分子为控制靶点,  通过激活或拮抗趋化因子受体的信号传导来控制趋化因子系统的功能,  可望用于控制和治疗相关疾病.  我们主要对趋化因子受体在肿瘤发生、发展和转移中的作用作一综述. 

1    趋化因子与趋化因子受体

趋化因子是一类能趋化细胞定向移动的小分子分泌蛋白,  由70-100个氨基酸组成,  至今已发现有40多种人的趋化因子,  属细胞因子中的最大家族.  当免疫细胞、内皮细胞、表皮细胞等组织细胞在受到刺激物如生长因子、干扰素、病毒产物的诱导时可分泌出不同的趋化因子.  在趋化因子的分子中都有4个保守的半胱氨酸(C).  根据靠近分子氨基端(N端)的前两个C间是否插入其他氨基酸,  将他们分成四个亚型:  CXC类,  亦称为a类趋化因子,  如IL-8;  CC类,  又称为b类趋化因子,  如MCP-1;  C类,  如Lymphotactin;  CX3C类,  如Fractalkine.

      趋化因子受体是一类介导趋化因子行使功能的GTP蛋白耦联的跨膜受体(GPCR),  通常表达于免疫细胞、内皮细胞等细胞膜上.  分子由330个氨基酸组成.  7个跨膜区将分子分成细胞外自由的N端、3个细胞外环和C端几个部分.  根据其所结合的配体可将趋化因子受体分为四个亚家族:  CXC类受体(CXCR)、CC类受体(CCR)、C类受体(CR)和CX3C类受体(CX3CR)[3,4].

趋化因子与趋化因子受体结合后可参与多种生理和病理过程,  如细胞生长、发育、分化、凋亡、组织损伤、肿瘤的生长和转移等.  根据其主要作用的差异,  趋化因子受体及其配体可被分为三个功能组群:  免疫功能组群、炎症功能组群、免疫炎症功能重叠组群.

2    抗肿瘤效应

在肿瘤免疫应答的诱导中,  DC(树突状细胞)作为最强的抗Ô呈递细胞具有独特的地位,  研究发现,  DC在迁徙成熟的过程中表达包括CCR1、CCR5、CCR7等多种趋化因子受体,  其中CCR7的量逐渐增多,  并且有助于其后的募集、活化DC,  其配体与单纯疱疹病毒胸苷激酶基因的共表达Ð同显著增强后续的抗恶性黑色素瘤效应,  实验亦表明趋化因子受体介导的DC、NK细胞及T细胞等免疫细胞的募集,  足以显著降低CMT93大肠癌细胞株的成瘤性[5,6].  CCR7基因转染DC后能有效促进DC向淋巴结的迁移,  当DC与凋亡的纤维肉瘤细胞共培养后,  检测到CCR7的表达增高,  而区域淋巴结中SLCmRNA增高[7],  因此认为CCR7及其配体在诱导DC的抗肿瘤免疫反应中起重要作用.  T细胞极化成TH1或TH2代表着T细胞应答的重要特征,  TH1细胞特征性表达CCR5、CXCR3,  TH2细胞特征表达CCR3、CCR5、CCR8[8],  提示趋化因子受体在免疫应答中扮演着重要的角色.

        新生血管形成是肿瘤发生、发展过程中一个重要的特征.  有研究表明,  内皮细胞上CXCR3的表达,  可以使其效应细胞即自然杀伤细胞(NK)或T细胞聚集,  损伤肿瘤血管,  抗肿瘤血管增殖,  从而达到抗肿瘤效应[7,9].  趋化因子受体CCR7的配体之一CCL21由Nagria  et  al[10]于1997年首次报道,  于淋巴结中发现的,  且在人和小鼠的二级淋巴器官特别是淋巴结和脾脏上高表达.  Vicari  et  al[11]将小鼠的CCL21转染C26结肠癌细胞系后,  再接种到有免疫力的小鼠或裸鼠的体内,  均检测到其成瘤性的降低.  进一步对血管密度及血红蛋白进行检测后提示CCL21的抗肿瘤效应部分是通过抑制血管的生成而达到的;  在小鼠体内,  CCL21不仅能与CCR7结合,  还能与CXCR3结合,  通过检测发现与C26肿瘤细胞相比,  C26-6CK肿瘤中CXCR3表达量无变化,  而CCR7含量明显升高,  因此推测CCL21的抗血管生成作用是通过与CCR7结合所致.  在对小鼠肺癌模型的干预中,  Sharma  et  al[12]在其中一组的瘤体内注入CCL21,  而另一组注入缓释液作为对照,  发现注入CCL21组小鼠肿瘤体积明显缩小,  40%的小鼠肺肿瘤明显消失,  而对照组小鼠的肿瘤则迅速且无限制的生长.  Duffy抗Ô属杂类趋化因子受体(DARC),  可结合多种趋化因子,  对表达DARC的非小细胞肺癌肿瘤组织学观察发现瘤体坏死增多,  肿瘤组织的细胞结构减少,  肿瘤血管形成减少并检测到肿瘤转移潜能下降[13],  虽然具体机制还尚未明了,  但也足见其在抗肿瘤中所起的重大作用.   (责任编辑：泉水)

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