趋化因子受体对肿瘤生物学行为的影响(3)

3.3  趋化因子受体与肿瘤的侵袭、转移  肿瘤的侵袭与转移并不是被动、随机的,  而是一个主动的、非随机的高度组织化多步骤的过程,  有其相对特异的方式与规律.  已有实验证实肿瘤细胞的转移受趋化因子的严格调控,  不同组织器官起源的肿瘤有其特定的转移方式、靶器官亲嗜性、靶器官特异性表达的多种趋化因子与肿瘤细胞所表达的相应受体相互作用的结果.    趋化因子及其受体在肿瘤细胞迁移、侵袭和转移过程中有着重要的作用.

    Schimanski  et  al[29]在96例临床病理确诊为大肠癌的标本及三种大肠癌细胞株中测得CCR7及CXCR4均有不同程度的表达,  经统计学分析发现表达程度与淋巴结转移、远处播散及3 a存活率有较大的相关性,  此外CXCR4与其配体的结合活化极大的促进了肿瘤细胞的迁徙能力.  体外大肠癌CT-26细胞株不表达CXCR4,  以CT-26构建的大肠癌动物模型侵袭能力不变,  故认为其不参与肿瘤细胞的侵袭,  而通过引入内因子阻止CXCR4到达细胞膜,  细胞的转移能力大大降低,  由此可见CXCR4对肿瘤细胞的转移是不可或缺的[22].  敲除CXCR2的肺癌小鼠模型与对照组比较,  自发转移的发生率亦呈现出显著降低的现象[23].

    与正常乳腺细胞和乳腺组织相比,  在乳腺癌细胞的培养,  乳腺癌组织及乳腺癌的转移瘤上,  均发现高表达有趋化因子受体CCR7和CXCR4,  而CCR7的配体SLC主要表达于周围淋巴组织中,  CXCR4的配体主要表达于淋巴结、肺、肝及骨髓中,  而在脑、肾和小肠中罕见表达,  这就与临床上乳腺癌易转移至淋巴结、肺等组织而罕见转移至脑、肾、小肠相符合.  Muller  et  al指出乳腺癌组织高表达有趋化因子受体CXCR4,  特异性封闭CXCR4可致癌的淋巴结转移及骨髓转移受到抑制[30].  以最新RNA干扰技术研究证明CXCR4于乳腺癌的转移是必需的[31].  进一步研究显示,  CXCR4表达量的差异也与转移程度相关,  在对手术切除的浸润性导管癌标本进行免疫组织化学着色后发现,  高表达CXCR4的28个病例中有13例伴淋巴结转移,  低表达CXCR4的31个病例中有13例伴淋巴结转移,  而13例高表达CXCR4的淋巴结阳性标本中有68%伴有N2转移,  同样的检测在低表达CXCR4中仅为7.7%[27].  提示了肿瘤细胞从初级淋巴结转移迁徙至次级淋巴结的运动是依赖于CXCR4的表达水平的.

        对132例行胃癌根治术和30例内镜活检的胃癌组织标本检测后得出结论,  趋化因子受体CCR7在伴有淋巴结转移病例中的表达显著高于无淋巴结转移者,  并且与肿瘤大小、浸润深度、淋巴管浸润和TNM分期密切相关.  从而于临床有利于由内镜标本的分析预测淋巴结转移及决定淋巴结清扫的范围[32],  CCR7对大肠癌淋巴结转移亦有一定的预测价值[33,34].  Wang  et  al[35]在头颈鳞癌高转移性老鼠模型的细胞中检测到具备高转移能力的瘤细胞CCR7活性上调,  迁徙能力减少的细胞CCR6表达下调.  同时以RT-PCR技术检测头颈鳞癌组织发现CCR6、CCR7在原发灶和转移灶中均有表达,  且CCR7在转移灶中的表达量是原发灶的十倍之多.  头颈鳞癌CXCR4尚可通过诱导细胞内钙离子动员,  活化细胞外信号调节激酶(ERK-1/2),  并介导分泌基质金属蛋白酶9(MPP-9),  降解Ⅳ型胶Ô纤维而破坏基底膜和诱发新生血管形成重建肿瘤局部微环境,  使之有利于癌细胞的侵袭和转移[36].  在恶性黑色素瘤中也证实CXCR4及其配体对MPP-14有诱导、活化作用,  从而导致细胞外基质(extracellular  matrix)ECM的降解,  肿瘤细胞得以穿透基底膜侵入与其毗邻的组织[37].  CXCR5在肺癌的转移及CXCR9在前列腺癌的转移中的重要作用也分别得到确证[38,39].  Phillips  et  al[40]证实CXCR4/SDF-1a生物学轴在非小细胞肺癌的器官特异性转移中发挥重要作用,  手术切除的临床非小细胞肺癌组织及培养的细胞系均表达CXCR4,  在其配体SDF-1a的诱导下,  CXCR4阳性的细胞系发生趋化反应,  而在其转移的主要靶器官如肾上腺、骨髓、肝脏中SDF-1a的表达比  原发肿瘤及血清中高,  从而形成浓度梯度,  促进肿瘤细胞的迁徙、转移.

        在过去的几年里,  趋化因子受体及其配体引起了广泛的关注,  特别是对肿瘤细胞生物学行为的影响,  既可通过趋化、活化免疫细胞或抑制血管增殖而起到抗肿瘤的作用,  又能通过刺激肿瘤生长、趋化瘤细胞,  及促进血管增殖和促进细胞外基质降解而达到促肿瘤生长浸润、侵犯转移的效应.  由此可见,  趋化因子受体及配体系统与肿瘤的关系具有双向性,  且趋化因子受体及其配体网络调控受诸多因素的影响,  许多还尚未明确如DARC(杂类趋化因子受体)除抗肿瘤作用外,  实验尚发现表达DARC的非小细胞肺癌瘤体体积较之控制转染不表达DARC的为大[13],  故其研究还有待深入.  但可以预见,  合理的应用恰当的趋化因子或其受体可有效地诱导、活化、趋化免疫效应细胞,  导向杀伤肿瘤细胞;  而趋化因子中和抗体、受体拮抗剂、抑制剂也可阻断异常的信号传导通路[41].  能不断地为肿瘤的治疗开辟新思路,  应有较为广阔的应用前景 (责任编辑：泉水)

搜索

热门标签:

趋化因子受体对肿瘤生物学行为的影响(3)