趋化因子受体对肿瘤生物学行为的影响(2)

        以上诸多实例提示了趋化因子受体从影响免疫细胞增强免疫应答,  抑制肿瘤血管生成、增殖及破坏肿瘤结构,  削弱其转移能力等各个方面发挥抗肿瘤的效应,  证实了趋化因子受体配体系统在抗肿瘤方面的意义.

  3    促肿瘤效应

3.1  趋化因子受体与肿瘤的发生  肿瘤的发生是正常细胞在多因素共同作用下,  经多步骤,  遭受多重打击的复杂过程.  慢性感染迁延不愈,  病原持续刺激,  病毒、毒素的遗传毒性导致的异常增殖反应都可能导致肿瘤的发生[2].  对许多上皮组织来源的实体瘤进行分析时发现,  周围有大量宿主细胞浸润,  主要为单个核细胞,  其浸润与肿瘤细胞自分泌的趋化因子有关.

      Schmausser  et  al[14]在对正常胃黏膜、幽门螺杆菌感染胃黏膜上皮及肠上皮化生黏膜的研究中发现,  幽门螺杆菌感染胃黏膜上皮及肠上皮化生黏膜中CCR7表达明显高出正常胃黏膜水平.  故认为CCR7可增加胃病变上皮的癌变几率.  对小肠的标本检测显示,  在肿瘤的发生过程从正常黏膜、息肉至肠癌及肠癌肝转移灶CXCR4表达呈渐进性增长,  并且在息肉中的表达证明与其直径呈正相关[15].  Xu  et  al[16]在实验中首次观察到鼻咽癌高分化细胞、低分化细胞均表达CXCR4,  且分化程度低、增殖能力强的低分化细胞CXCR4mRNA及蛋白表达水平均显著高于高分化细胞,  进一步研究发现,  经维甲酸阻滞于不同生长周期的鼻咽癌细胞,  其CXCR4表达水平显著不同,  结果表明CXCR4表达水平与鼻咽癌细胞的增殖分化程度有关,  从而提示CXCR4与鼻咽癌的恶性表现有关.  通过人类骨肉瘤转染细胞克隆的研究,  骨肉瘤细胞在体内的成瘤性与其所表达的CXCR4水平有关[17].  研究证实正常泌尿系上皮不表达CXCR4,  浅表膀胱肿瘤细胞低表达CXCR4,  侵袭性膀胱癌细胞则高表达CXCR4,  Retz  et  al[18]认为CXCR4与膀胱癌的肿瘤发生进程有着密切的联系.  另一些趋化因子受体如CCR5在HIV感染与Kaposi肉瘤,  趋化因子Mcp-1与HPV感染相关性肿瘤如宫颈癌发生演进过程中,  特异性趋化因子及其受体均发挥重要作用[19].  由此推断,  趋化因子受体在特定的条件下可促进正常细胞向肿瘤细胞的转化,  从而导致肿瘤的发生.

3.2  趋化因子受体与肿瘤的生长  许多肿瘤也可以自分泌趋化因子及受体,  直接影响肿瘤的生长,  或通过血管生成间接促进肿瘤的生长.

IL-8是第一个被报道的引起黑色素瘤的趋化因子,  通过RT-PCR检测到8种黑色素瘤细胞系中有6种分泌IL-8,  用抗IL-8抗体和反义寡核苷进行中和都能抑制黑色素瘤在琼脂中的生长.  黑色素瘤还分泌黑色素瘤生长刺激因子(MGSA)或生长相关癌蛋白(Groa、Grob、Grog).  RT-PCR显示,  黑色素瘤细胞表面的趋化因子受体为CXCR1和CXCR2.  在体外用特异性抗CXCR2抗体可抑制黑色素瘤生长,  而CXCL1、CXCL2或CXCL3的过表达则可以使肿瘤生长加速[20].  对甲状腺细胞的荧光检测表明甲状腺癌ARO细胞高水平表达CXCR4,  而正常甲状腺细胞则不表达,  通过以CXCR4及其配体SDF-1a干预甲状腺癌ARO细胞的实验分析细胞的迁徙、增殖及信号转导途径,  结果是单纯SDF-1a可增强ARO细胞的迁徙而对增殖不起作用,  而CXCR4及配体SDF-1a的结合活化却可引起信号转导途径酶的磷酸化并激活靶蛋白,  从而促进ARO细胞的增殖[21].  将敲除CXCR4基因的肺癌细胞植入肺组织,  发现瘤细胞生存及侵袭能力尚存,  但却几乎丧失了增殖能力[22].  另外,  在敲除CXCR2基因的Lewis肺癌小鼠模型中,  肿瘤的生长比对照组明显减缓,  并从形态细胞学分析得到,  敲除CXCR2小鼠模型中瘤体坏死面积增大,  肿瘤区域的血管密度也相应的降低[23].  Yoong  et  al[24]分析了肝细胞癌标本中CXC和CC趋化因子的表达,  并免疫标记了g干扰素诱生的单核因子(monokine  inducible  by  g-interferon,  Mig),  IL-8,  MIP-1a.  这些因子的产生与肿瘤部位的淋巴细胞高表达CXCR3和CCR5密切相关,  而当应用抗CXCR3和CCR5抗体则能减轻这种浸润.  由此可见趋化因子受体对肿瘤生长增殖和局部浸润有着至关重要的意义.

      新生血管形成失控是肿瘤的重要特征,  而血管形成因子对新生血管的生成取着决定性作用.  血管生成的过程包括内皮细胞的增殖和迁移、基底膜降解、腔道形成等环节,  是有多种因子参与的复杂过程,  取决于正性和负性调控因子的平衡状态[25].  SDF-1a可促进血管生成,  并影响胚胎血管的发育,  相关研究显示,  在敲除趋化因子受体CXCR4及其配体SDF-1a基因的小鼠可见严重的胃肠血管形成异常[26].  血管内皮细胞尚有诸如CCR2、CCR3、CXCR1等多种趋化因子受体的表达,  通过与其配体的特异性结合而发挥促血管生成的效应.  在胰腺癌的研究中发现[27],  CXCR4在胰腺肿瘤细胞及肿瘤周围较大血管的内皮细胞有明显的表达.  Heidemann  et  al[28]用RT-PCR、免疫组织化学、流式细胞计数等方法确证了小肠微血管内皮细胞表达有CXCR2,  是为趋化因子诱导血管生成的主要受体,  以CXCR2抗体干预的实验中显示其配体IL-8介导的促血管生成的生物学效应受到削弱,  提示了CXCR2在肿瘤新生血管形成中扮演着重要的角色,  具有间接促肿瘤生长的作用.   (责任编辑：泉水)

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