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罗切斯特大学医学中心的研究人员发现，通过强化人体自然昼夜节律以改善睡眠，可能有助于卒中后的大脑恢复。这项发表于《临床研究杂志》的研究表明，旨在强化昼夜节律的干预措施改善了小鼠卒中模型的恢复情况。这些改善伴随着类淋巴系统——大脑的废物清除网络——活动的增强，以及卒中后可能持续存在的炎症分子水平的降低。

大脑的废物清除系统与昼夜节律

这些发现建立在罗切斯特大学医学中心神经科学家Maiken Nedergaard博士十多年的研究基础之上。她的实验室于2012年发现了类淋巴系统。该系统推动脑脊液在脑内流动，帮助清除废物和其他碎片。后续研究发现，类淋巴活动在睡眠期间尤为活跃，对维持大脑健康起着重要作用。神经科学家Lauren Hablitz博士后来帮助证明，类淋巴活动不仅受睡眠影响，还受昼夜节律——人体内部的24小时生物钟——的调节。在2020年一项具有里程碑意义的研究中，Hablitz、Nedergaard及其同事证明，类淋巴功能即使在独立于睡眠的情况下也遵循每日周期，从而确立了昼夜节律生物学与大脑废物清除系统之间的直接联系。

“关于卒中恢复的讨论，真正始于这样一个理念：卒中不仅仅是一个血管事件，也是一种计时障碍，”该新研究的第一作者Hablitz说。科学家们早已知道，卒中往往遵循特定的时间模式：在早晨发生更为频繁，并且在睡眠期接近结束时往往更为严重。卒中后，许多患者还会出现睡眠-觉醒周期紊乱，这些紊乱与更差的恢复、抑郁和生活质量下降有关。“这促使我们提出一个简单的问题，”Hablitz说，“如果卒中后计时被破坏，我们能否通过强化生物钟来改善恢复？”

当大脑的清理系统减慢时

在健康的大脑中，类淋巴系统沿着血管并穿过脑组织运送脑脊液。这一过程在输送营养的同时，帮助清除废物和炎症信号。此前的研究表明，卒中后类淋巴功能会受损。这种破坏可能降低大脑清除恢复期间积累的有害分子的能力。卒中研究传统上侧重于区分有益炎症和有害炎症，并寻找抑制破坏性炎症的方法。Hablitz及其同事提出，问题的另一部分可能在于大脑不再有效地清除炎症信号。“我们认为部分问题可能在于清理失败，”她说，“如果负责清除信号分子的系统不能正常工作，一切都会积累起来。”在这一模型下，卒中既损害脑组织，也损害负责清除炎症信号的通路。随着这些分子积累，它们可能导致持续损伤和恢复减慢。

重置生物钟：干预措施与恢复效果

为了测试更强的昼夜节律是否能改善恢复，研究人员检验了几种已知会影响体内生物钟的干预措施，包括定时光照、褪黑素、一种名为KL001的时钟靶向药物以及限时进食。研究团队首先证明，这些干预措施中的每一种都能改善健康动物的类淋巴功能。然后，他们选择了最有前景的策略——KL001和限时进食——并在小鼠卒中模型中进行测试。治疗直到卒中后三天才开始，远远超出了溶栓药物和其他急性卒中治疗所使用的狭窄时间窗。即使如此延迟，接受任一干预的小鼠仍表现出更好的运动恢复、更小的病灶体积、改善的类淋巴流以及脑内更低的炎症细胞因子水平。“所有细胞因子都朝着同一方向变化，”Hablitz说，“这表明我们可能不是针对某一特定的炎症通路，而是帮助大脑更有效地清除炎症信号。”

最有前景的方法之一是限时进食，这是一种行为干预，已在肥胖、糖尿病、心血管疾病和其他疾病中进行研究。这可能使该发现对卒中康复特别有意义，因为这种方法最终可能更容易在专业医疗环境之外使用。“这项工作的令人兴奋之处在于，我们正在研究的干预措施可能不仅能在医院实施，也能在家中进行，”Hablitz说。研究人员强调，迄今为止的发现仅限于动物模型。需要更多研究来确定昼夜节律、类淋巴功能和炎症在卒中后如何相互影响。未来的工作还将检验改善的类淋巴流是否直接导致更好的恢复，以及基于昼夜节律的干预措施最终能否在临床试验中进行测试。更广泛地说，这项研究反映了神经科学中日益增长的观点：睡眠、昼夜节律和脑内液体流动对大脑健康至关重要。通过更多地了解大脑内部时钟如何调节类淋巴系统，研究人员希望发现改善恢复的新方法，不仅针对卒中，也针对其他涉及炎症和废物清除不良的神经系统疾病。“理解昼夜节律调节如何塑造类淋巴清除将有助于我们开发更有针对性的疗法，”Hablitz说，“最终，我们的目标是找到改善大脑清除废物、减少炎症和损伤后恢复能力的方法。”