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导语：帕金森病等路易体疾病的发病机制长期存在争议：病变究竟起源于大脑，还是从肠道等外周器官通过神经通路“爬升”入脑？一项发表于《自然·神经科学》的大规模尸检研究，通过分析300余例路易体阳性病例（多数为尚未出现典型症状的极早期“偶发性”病例），揭示了颠覆性的新分类。研究不仅证实了“脑优先”与“身体优先”两种亚型的存在，更首次在身体优先亚型中，区分出交感神经主导与副交感神经主导两个比例相当的亚型。这一发现对理解疾病起源、早期诊断标志物开发及精准治疗具有深远影响。

核心争议：路易体病变的起源与传播路径

路易体疾病（包括帕金森病和路易体痴呆）的病理标志是神经元内α-突触核蛋白的异常聚集。Braak分期假说认为，病变始于肠道或嗅球，随后沿神经通路“爬升”至脑干和皮层。然而，近年来的“身体优先-脑优先”模型提出，路易体疾病可能分为两个亚型：身体优先型（病变起源于肠道或外周自主神经，多年后影响到大脑，常伴有快速眼动睡眠行为障碍）和脑优先型（病变最初局限于大脑，后扩散到外周，通常不伴有快速眼动睡眠行为障碍）。但这一模型中，自主神经系统（尤其是交感神经）的角色一直未被充分探索。

研究策略：聚焦诊断前的“极早期”病例

为避开晚期病例中病理已广泛播散的干扰，由丹麦奥胡斯大学的Katrine B. Andersen和Per Borghammer领导的国际团队，分析了两个大型尸检数据库：

• BBAR数据库：173例路易体阳性病例，其中129例为未出现典型帕金森症状的偶发性路易体病（极早期）。
• 纽卡斯尔数据库：129例路易体阳性病例，包含星状神经节（交感神经关键节点）的病理数据。

研究团队对16个解剖区域（包括4个外周器官、交感神经干及多个脑区）进行了标准化的磷酸化α-突触核蛋白免疫组化染色，并采用“亚型与分期推断”机器学习算法，无监督地识别疾病进展模式。

核心发现：三种亚型，两条外周通路

1. 诊断时病理已广泛播散

研究首先确认，在临床确诊为帕金森病或路易体痴呆时，路易体病理已广泛分布于大多数易感的中枢和外周区域。在诊断为路易体病的病例中，超过70%的病例在16个检查区域中有13个以上呈阳性。这凸显了研究极早期（诊断前）病例对于追溯疾病起源的极端重要性。

2. “脑优先”与“身体优先”的明确区分

在极早期的偶发性病例中，数据清晰地分化为两类：

• 脑优先型（占51%）：病理最早出现在杏仁核和嗅球。在诊断前的极早期阶段，外周器官（心脏、肾上腺、食管等）几乎没有病理累及。直到临近诊断时，外周才开始出现病变。
• 身体优先型（占49%）：在诊断前极早期，就已表现出显著的外周自主神经病理。几乎所有身体优先型病例在早期就已至少有一个外周器官阳性，且外周病理负担远重于脑优先型。

3. 身体优先型再分为“交感主导”与“副交感主导”两个亚型

这是本研究的最大突破。通过SuStaIn算法，身体优先型被清晰地分为两个比例相当的亚型（分别占全部病例的27%和22%）：

• 副交感主导亚型：病理最早出现在迷走神经背核和蓝斑（副交感通路），随后进展到交感神经干、黑质等，最后才累及杏仁核和嗅球。
• 交感主导亚型：病理最早出现在交感神经干和心脏（交感通路），完全在中枢神经系统之外。随后进展到肾上腺和迷走神经背核，晚期才进入脑部。孤立性交感神经病理（仅交感神经阳性，脑部阴性）在极早期病例中频繁出现（5例），其数量远超孤立性副交感病理（1例），强有力地支持了独立的外周交感神经起源通路的存在。

4. 与活体影像学证据的高度吻合

研究将尸检亚型分类与既往基于活体影像的临床研究进行比对，发现：

• 临床定义的“身体优先型”患者（伴有快速眼动睡眠行为障碍），在心脏交感神经去神经化和结肠副交感功能异常方面，远比“脑优先型”患者严重。
• 这与尸检发现的身体优先型早期即存在严重心脏和肠道病理完全一致，交叉验证了亚型分类的生物学真实性。

结论与意义：改写路易体疾病的理解与诊疗路径

这项研究以前所未有的细节，描绘了路易体疾病在诊断前极早期的“藏宝图”。主要结论和启示包括：

1. 提出“三叉戟”模型：将路易体疾病重新定义为三种起始部位和传播路径不同的亚型：脑优先型、身体优先-副交感主导型、身体优先-交感主导型。这解释了为何帕金森病患者临床表现（如便秘、血压调节障碍、快速眼动睡眠行为障碍出现的时间和严重程度）存在巨大异质性。
2. 为极早期诊断提供重要警示：研究发现，脑优先型患者在诊断前，外周组织（如皮肤、肠道）中可能几乎没有可检测的病理。这对此类基于外周活检的种子扩增技术（α-突触核蛋白种子扩增技术）的诊断价值提出了挑战：对于脑优先型患者，诊断前外周检测假阴性率可能很高。未来需要结合脑脊液等更接近中枢的生物样本进行检测。
3. 为自主神经功能异常“正名”：研究确立了交感神经系统作为路易体病变独立、早期起源通路的关键地位。这为许多患者早期出现的严重体位性低血压、心脏去神经化等自主神经症状，提供了病理学基础，并提示纯自主神经衰竭可能是交感主导型路易体病的“顿挫型”或早期表现。
4. 开启精准干预的新思路：不同亚型可能需要不同的预防和干预策略。例如，对于身体优先型，未来或可开发针对肠道或外周自主神经的早期干预（如靶向清除外周α-突触核蛋白），以阻断其向脑内传播；而脑优先型则需要能够穿越血脑屏障的药物。
5. 方法论上的贡献：研究展示了将大规模、多区域尸检数据与无监督机器学习算法相结合的强大威力，为其他神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、额颞叶痴呆）的异质性研究提供了范例。

当然，该研究存在尸检数据固有的横断面局限性，以及特定组织取样（如皮肤）敏感性可能不足等问题。但毋庸置疑，这项发表于《自然·神经科学》的重量级研究，通过对诊断前人体组织的精细“侦查”，描绘了一幅远比过去复杂、但也更为清晰的路易体疾病起源全貌：它不是一个单一模式的疾病，而是一组可能始于大脑、肠道迷走神经或交感神经系统的“犯罪现场”。这一概念的更新，必将深刻影响未来的诊断标准、临床试验设计乃至疾病修饰疗法的开发。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-025-01910-9