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结直肠癌是全球范围内发病率和死亡率均居高不下的恶性肿瘤。大多数结直肠癌患者的死亡并非源于原发肿瘤本身，而是肿瘤细胞扩散至肝脏、肺部等远处器官形成转移灶。在美国，患者通常在癌症尚未扩散的2期或3期被诊断，然而即使手术成功，仍有高达三分之一的患者因转移性疾病复发。长期以来，科学家们试图从基因组中寻找驱动转移的新突变，却屡屡受挫。MIT生物学家的一项最新研究另辟蹊径，揭示了一个由表观遗传程序驱动的转移机制，并将饮食因素与这一过程直接联系起来。

YAP1再生程序：转移的“非突变”驱动力

MIT生物学教授、MIT干细胞计划主任Omer Yilmaz指出：“许多研究试图寻找转移的遗传驱动因素，但都一无所获。转移性细胞与原发肿瘤之间并不存在明确的突变特征差异，这提示转移主要由基因的开启和关闭变化驱动，而非新的突变。”研究团队通过分析结直肠癌患者的RNA测序数据发现，转移性癌细胞中YAP1的活性显著升高。YAP1是一种与伙伴蛋白协同激活发育、干细胞维持和组织再生相关基因的转录调控因子。在健康组织中，YAP1在胎儿发育期和损伤后组织愈合时活跃。在肠道中，这种修复反应涉及一种罕见的胎儿样细胞类型，通常仅短暂出现以重建受损的肠道内壁。

“我们描述的再生程序通常在肠道严重损伤或感染、需要再生时被观察到。我们看到肿瘤细胞劫持了这一程序来驱动转移进展，”MIT博士后、该研究共同第一作者Swagata Goswami表示。研究团队利用来自结直肠癌患者和多种结肠癌小鼠模型的肿瘤类器官——实验室培养的三维肿瘤模型——寻找表观遗传程序，即细胞使用遗传指令方式的变化，而非DNA序列本身的改变。在所有模型中，转移性细胞均共享YAP1程序的激活。

高脂饮食与神经酰胺：解除YAP1的分子制动

研究进一步揭示了饮食如何影响这一过程。在喂食高脂饮食的小鼠中，癌细胞比喂食健康饮食的小鼠更强烈地激活YAP1。机制在于，高脂饮食激活了产生神经酰胺（一种脂质分子）的酶。这些神经酰胺分子释放了一种通常使YAP1保持非活性状态的“分子制动”，允许YAP1进入细胞核并开启其靶基因。Yilmaz强调：“我们不认为YAP1程序是肥胖特异性的。只是它在肥胖状态下被强化，这可能解释了为何肥胖已知会驱动结直肠癌进展。”

临床数据分析显示，体重指数较高的患者其YAP1激活基因的表达水平高于正常体重患者，而这些基因的高表达与更低的生存率相关。通过基因手段靶向YAP1或参与神经酰胺产生的基因，可显著减少小鼠中结肠癌向肝脏的扩散。Yilmaz表示：“我们发现了一条我们认为可成药的通路。如果关闭产生神经酰胺的酶，肿瘤细胞就无法开启这一再生程序，它们基本上无法在肝脏中形成转移灶。”

可成药靶点与未来方向

研究人员目前计划开发抑制DEGS1和DEGS2（两种参与神经酰胺产生的酶）的药物，以期预防结直肠癌转移。此类治疗需要选择性作用，因为神经酰胺在健康组织中同样必不可少。值得注意的是，这些发现尚未转化为已确诊患者的饮食建议。该研究由美国国立卫生研究院/国家癌症研究所、MIT干细胞计划、Koch研究所前沿基金和NRW青年研究计划资助。