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三阴性乳腺癌（TNBC）因其缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2表达，治疗选择极为有限，且比其他亚型乳腺癌更容易发生脑转移。一旦癌细胞扩散至大脑，临床预后往往极差。近日，维克森林大学医学院的一项临床前研究揭示了一个可能的关键推手——SIRPα蛋白。这项发表于《Neuro-Oncology》的研究表明，SIRPα不仅参与免疫调节，还在癌细胞内部扮演着驱动侵袭和免疫逃逸的双重角色。

SIRPα在TNBC中高表达并与不良预后相关

研究团队首先分析了人类乳腺癌数据和患者肿瘤样本，发现TNBC细胞中SIRPα水平显著升高，尤其是在已经发生脑转移的肿瘤中更为明显。更高的SIRPα表达与患者更差的生存结局相关联。这一临床观察提示，SIRPα可能不仅仅是免疫细胞的标志物，更可能是肿瘤恶性进展的直接参与者。

通讯作者、维克森林大学医学院癌症生物学副教授David R. Soto-Pantoja博士指出：“脑转移的生物学极其复杂，我们迫切需要更好的预防和治疗手段。我们的发现表明，SIRPα既帮助肿瘤细胞变得更具有侵袭性，又通过改变脑部环境来帮助这些细胞存活。”

纤连蛋白与线粒体分裂：SIRPα驱动侵袭的双重机制

为了探究背后的生物学机制，研究人员设计了多种临床前模型，模拟乳腺癌向脑部的转移过程。实验显示，SIRPα增加了癌细胞纤连蛋白（fibronectin）的产量。纤连蛋白是一种为细胞提供结构支撑的蛋白质。反复暴露于纤连蛋白似乎会削弱小胶质细胞——大脑中负责免疫防御的细胞——触发炎症和攻击癌细胞的能力。

Soto-Pantoja博士强调：“最引人注目的发现之一是，肿瘤细胞似乎削弱了大脑免疫细胞的反应。这为癌细胞生长和存活创造了更有利的环境，而SIRPα在这一过程中扮演了重要角色。”

此外，在高表达SIRPα的癌细胞中，线粒体通过一种称为线粒体分裂（mitochondrial fission）的过程碎裂成更小的片段。这种变化使细胞更具移动性，在实验模型中更倾向于扩散。线粒体作为细胞的能量工厂，其形态动态变化与细胞代谢、迁移和存活密切相关。SIRPα诱导的线粒体分裂可能为癌细胞提供快速迁移所需的能量和结构可塑性。

靶向SIRPα：从免疫细胞到癌细胞的治疗新视角

目前，大多数针对CD47-SIRPα信号通路的实验性治疗都聚焦于其在免疫细胞中的作用。而这项研究提示，靶向SIRPα还可能干扰癌细胞内部的过程，从而提供额外的治疗效果。在多个临床前模型中，减少或阻断SIRPα能够减缓肿瘤生长、减少脑内癌细胞数量，并延迟脑转移的发生。同时，它还逆转了一些帮助癌细胞逃避免疫反应的变化。

理解癌细胞能量产生机制、周围结构环境与大脑免疫反应之间的联系，可能为TNBC已转移或高风险转移的患者提供新的研究思路。不过，这些结果仍处于临床前阶段，在评估用于患者之前还需要更多研究。研究团队计划进一步探究SIRPα在癌细胞内部的功能、能否被安全靶向，以及阻断它是否能改善现有免疫疗法或其他TNBC脑转移治疗的效果。