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自闭症谱系障碍（ASD）是一种先天的大脑发育障碍，通常从幼儿期开始显现。虽然遗传因素和大脑发育的差异已知与此有关，但目前尚无确定的治愈方法。一项发表在《自然-神经科学》上的新研究，使用自闭症谱系障碍（ASD）的小鼠模型（CNTNAP2敲除小鼠和C58/J小鼠），并通过化学遗传学（DREADD，由设计药物特异性激活的设计受体）来调控特定神经回路的活性。研究人员发现，与野生型（WT）对照组相比，ASD模型小鼠在丘脑（具体来说是丘脑背内侧核（MD））与杏仁核（基底外侧杏仁核（BLA））之间的功能连接（通过静息态功能性磁共振成像（fMRI）评估）显著降低（30-50%）。使用DREADD（由设计药物特异性激活的设计受体）激活MD→BLA通路，可增加ASD模型小鼠的社交行为（在三箱社交测试中，与陌生小鼠互动的时间增加），并减少其重复行为（自我理毛）。这项研究为自闭症谱系障碍（ASD）的丘脑-杏仁核回路功能障碍提供了新的见解，并可能为自闭症谱系障碍（ASD）确定新的治疗靶点。

自闭症谱系障碍（ASD）

在美国，自闭症谱系障碍（ASD）影响着约1/36的儿童。ASD的核心特征包括：社交沟通障碍、兴趣受限、以及重复行为。目前，尚无已获批的针对ASD核心症状（社交障碍、重复行为）的药物治疗。现有的药物仅用于治疗合并症，如易怒（利培酮、阿立哌唑）、焦虑（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs））或注意缺陷/多动障碍（ADHD）（哌甲酯、胍法辛）。

杏仁核与社交行为

基底外侧杏仁核（BLA）是杏仁核的一个亚区，已知参与社交行为（社交认知、情绪学习）。此前，杏仁核与自闭症谱系障碍（ASD）的风险基因（如CNTNAP2、SHANK3、NLGN3、NRXN1）的异常表达有关。

主要发现

1. ASD小鼠模型中丘脑-杏仁核连接的改变

在两种ASD小鼠模型（CNTNAP2敲除小鼠和C58/J小鼠）中，丘脑背内侧核（MD）与基底外侧杏仁核（BLA）之间的功能连接（通过静息态功能性磁共振成像（fMRI）评估）显著降低（30-50%）。

2. 激活丘脑-杏仁核通路可挽救社交行为

在ASD小鼠模型中，使用化学遗传学（DREADD，由设计药物特异性激活的设计受体）激活MD→BLA通路，可增加社交行为（在三箱社交测试中，与陌生小鼠互动的时间增加），并减少重复行为（自我理毛）。

机制

丘脑背内侧核（MD）接收来自前额叶皮层（PFC）的输入，并投射到基底外侧杏仁核（BLA）。这个丘脑-杏仁核回路可能参与社交信息的处理。自闭症谱系障碍（ASD）中该回路的低连接性可能导致社交互动缺陷。

临床意义

1. 新治疗靶点

深部脑刺激（DBS）可用于靶向MD→BLA通路，以治疗重度自闭症谱系障碍（ASD）患者的社交障碍。

2. 经颅磁刺激（TMS）

重复经颅磁刺激（rTMS）可用于提高MD或BLA（深层脑区）的兴奋性。

未来方向

1. 人类静息态功能性磁共振成像（fMRI）：在自闭症谱系障碍（ASD）儿童中，进行静息态功能性磁共振成像（fMRI）扫描，以评估MD-BLA的功能连接。

2. 人体深部脑刺激（DBS）：在难治性ASD患者中进行深部脑刺激（DBS）的I期临床试验。

3. 非人灵长类动物模型：在携带CNTNAP2突变的猕猴中，测试MD→BLA回路的化学遗传学或光遗传学激活。

结论

这项发表在《自然-神经科学》上的研究发现，在ASD小鼠模型中，丘脑背内侧核（MD）与基底外侧杏仁核（BLA）之间的功能连接降低。 激活MD→BLA通路可挽救社交行为。因此，MD→BLA通路可能是自闭症谱系障碍（ASD）新的治疗靶点。