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可卡因能产生强烈的欣快感，但在药物的奖赏效应消退后，许多使用者会经历不适感，这构成了持续使用的“制动器”。研究表明，那些发展为可卡因使用障碍（CUD）的人，可能在初次接触可卡因之前，其“制动器”的敏感性就有所降低（例如，由于遗传变异）。一项发表在《神经元》杂志上的新研究，对雄性大鼠进行了研究，并鉴定出一种可遗传的“制动器”，用于停止可卡因使用。研究人员训练大鼠通过按动杠杆来自行给予可卡因（静脉注射）。在强制戒断一段时间后，大鼠被重新引入自行给药环境，并测量其“恢复”（“复发”）行为。大鼠在恢复测试中按动杠杆的次数越多，表明其“制动器”越弱。为了识别与“制动器”相关的基因，研究人员对高“恢复”行为和低“恢复”行为的大鼠进行了杂交。然后，他们使用定量性状位点（QTL）作图来识别染色体区域。他们鉴定出7号染色体上的一个区域，该区域包含3个基因（Lgi2、Lgi3、Trak2）。这些基因在伏隔核（NAc）（奖赏中枢）和内侧前额叶皮层（mPFC）中均有表达。研究人员建议，LGI2、LGI3和TRAK2可能作为药物靶点，用于治疗可卡因使用障碍（CUD）。

可卡因使用障碍（CUD）

可卡因是一种精神兴奋剂，通过阻断多巴胺、去甲肾上腺素和血清素的再摄取来发挥作用。可卡因使用障碍（CUD）是一种慢性、复发性的大脑疾病，其特征是强迫性用药，以及无法控制使用。可卡因使用障碍的遗传力估计为50-70%。

恢复（复发）行为

在自行给药的动物模型中，大鼠被训练通过按动杠杆来自行给予可卡因（静脉注射）。在强制戒断一段时间后，大鼠被重新引入自行给药环境。大鼠在恢复测试中按动杠杆的次数越多，表明其“制动器”越弱（即复发风险越高）。

QTL作图

定量性状位点（QTL）作图是一种统计技术，用于将复杂的性状（如“恢复”行为）映射到特定的染色体区域。该技术将具有高“恢复”行为和低“恢复”行为的大鼠进行杂交，然后分析它们的后代。

主要发现

1. 鉴定出“恢复”行为的QTL

研究人员鉴定出7号染色体上的一个QTL，该区域包含3个基因：Lgi2、Lgi3和Trak2。

2. 基因表达

Lgi2、Lgi3和Trak2在伏隔核（NAc）（奖赏中枢）和内侧前额叶皮层（mPFC）中均有表达。

临床意义

1. 药物靶点

LGI2、LGI3和TRAK2可作为药物靶点，用于治疗可卡因使用障碍（CUD）。

2. 基因检测

可开发基因检测方法，以评估携带风险等位基因（LGI2、LGI3、TRAK2）的个体，从而预测其患可卡因使用障碍（CUD）的风险。

未来方向

1. 人类研究：在人类可卡因使用者中，对LGI2、LGI3和TRAK2基因进行测序。

2. 机制研究：在细胞培养中，研究LGI2、LGI3和TRAK2的功能。

3. 动物模型：在大鼠中，使用CRISPR-Cas9技术敲除Lgi2、Lgi3或Trak2，并评估其对恢复行为的影响。

结论

这项发表在《神经元》杂志上的研究，在大鼠中鉴定出一种可遗传的可卡因使用“制动器”，并识别出3个候选基因（Lgi2、Lgi3、Trak2）。 这些基因可作为药物靶点，用于治疗可卡因使用障碍（CUD）。