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人类吸食大麻后，大脑内发生了什么？上海科技大学iHuman研究所的科学家们给出了答案。2023年7月6日，这项成果在国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）上发表，并被作为重点文章推介。该研究揭示了大麻素受体CB1与大麻成瘾性物质四氢大麻酚（THC）的相互作用机制，为疼痛、炎症、尼古丁成瘾等疾病的药物开发提供了重要指导。

大麻素受体CB1的“阴阳两面”

大麻素受体CB1是人体中枢神经系统中表达量最高的G蛋白偶联受体（GPCR）之一，对精神和情绪调节至关重要。2016年，iHuman研究所团队曾在《细胞》（Cell）上发表了CB1与拮抗剂小分子AM6538复合物的高分辨率三维结构，揭示了CB1在非活化状态下的构象。而此次研究则聚焦于激动剂小分子（如THC）如何与CB1相互作用，以及受体的活化机制。

由于激动剂结合的活化状态GPCR构象活跃且不稳定，解析其结构难度极大。研究团队与美国东北大学Makriyannis实验室合作，成功解析了CB1与两种新型激动剂小分子AM11542和AM841复合物的三维精细结构。该结构不仅揭示了激动剂与CB1的相互作用模式，还发现与拮抗剂结合状态相比，受体发生了显著的构象变化。这些特征从分子水平解释了CB1如何与多种配体相互作用，参与调控多种生理活动，也为GPCR药物设计提供了新思路。

关键发现：氨基酸协同构象变化

研究首次从三维结构上观测到两个氨基酸在受体激活过程中的协同构象变化，这一变化可能与CB1的活化机制密切相关。iHuman研究所副所长刘志杰教授表示：“掌握了CB1与激动剂和拮抗剂复合物的三维结构信息，即看清了这个受体的‘阴阳双面’，不仅对内源性大麻素系统的功能机制研究极其重要，也对炎症、疼痛和多发性硬化症等疾病的药物研发有重要指导意义。”

第一作者华甜：为研究主动推迟博士毕业

该研究由刘志杰课题组、Raymond Stevens课题组、赵素文课题组等合作完成。刘志杰和赵素文为共同通讯作者，博士研究生华甜为第一作者。华甜曾于2016年在《细胞》上发表CB1拮抗剂结构，此次为第二项重大成果。她表示：“为了及时攻克CB1与激动剂复合物的晶体结构，我主动把博士毕业时间延后了一年。”导师刘志杰评价她每天在实验室工作17小时，春节只回家几天。