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据美国国立卫生研究院（NIH）估计，美国约有5000万人在可卡因或酒精使用障碍的挑战中挣扎。除了有据可查的健康风险外，对这些物质上瘾还会损害我们的认知灵活性，即在不同任务或策略之间进行适应和切换的能力。虽然以前的研究已经暗示了这种联系，但这种认知障碍的根本原因仍然难以捉摸。

认知灵活性在我们生活的各个领域都是至关重要的因素，包括学业成绩、就业成功和向成年过渡。随着年龄的增长，这种灵活性在缓解认知能力衰退方面发挥着重要作用。然而，认知灵活性的不足与学业缺陷和生活质量下降有关。

由德克萨斯农工大学医学院神经科学与实验治疗系副教授王军博士领导的一项研究，为我们提供了关于长期吸食可卡因或酗酒对认知灵活性的破坏性影响的新见解。

这项发表在《自然-通讯》（Nature Communications）杂志上的研究强调了大脑局部抑制回路在介导药物使用对认知灵活性的负面影响方面所起的作用。

使用药物会影响一组特定的神经元，这些神经元被称为纹状体直接通路中刺神经元（dMSNs），其投射到大脑中被称为黑质网状旁（SNr）的部分。相反，纹状体胆碱能中间神经元（CINs）会促进认知灵活性，这些神经元从纹状体接收有效的抑制信号。

Wang说：“我们的假设是，使用药物导致的dMSN活性增加会抑制CIN，从而导致认知灵活性降低。”

“我们的研究证实，使用药物会诱导dMSN和CIN之间的抑制性交流发生长期变化，从而抑制认知灵活性。此外，dMSN-to-SNr脑回路强化了药物和酒精的使用，而相关的dMSN-to-CIN通路则阻碍了认知灵活性。因此，我们的研究为了解药物使用导致认知灵活性受损所涉及的大脑回路提供了新的见解。”

实验方法细节：a. 实验设计示意图。将Cre依赖性辅助病毒（AAV-DIO-TVA（EnvA受体）-mCherry和AAV-DIO-RG（狂犬病糖蛋白））注入ChAT-Cre;D1-tdTomato (tdT)小鼠的背内侧纹状体（DMS），3周后在同一部位注入狂犬病病毒（RV-GFP）。b. 共焦显微照片显示注射部位和DMS中的病毒表达。c. 病毒表达和RV-GFP逆行传播示意图。AAV-DIO-TVA-mCherry和AAV-DIO-RG感染了Cre阳性胆碱能中间神经元（CINs）。RV-GFP感染TVA阳性的CINs（起始细胞表达GFP和mCherry），用GFP标记突触前神经元。由于直接通路中刺神经元（dMSNs）被标记为红色（来自D1-tdT），与起始CINs突触前的中刺神经元呈黄色（红绿重叠），而推测的间接通路MSNs（iMSNs）呈绿色。d-h. DMS切片的共焦显微照片；*起始CINs，***dMSN→CIN，^^iMSN→CIN，^CIN→CIN。i. 汇总数据显示，投射到CINs的dMSNs（黄色）明显多于iMSNs（仅绿色）；*p = 0.036。j. 将AAVretro-DIO-ChR2-eGFP（Channelrhodopsin-2）注入D1-Cre;ChAT-eGFP小鼠的黑质网状突起（SNr），并记录DMS CINs。k. DMS图像显示ChR2-eGFP在dMSNs（细胞膜）中的表达和eGFP在CINs（细胞质）中的表达。l. 从CINs中记录到的光诱导抑制性突触后电流（oIPSCs）汇总。m. SNr投影dMSNs的脉冲光刺激（470 nm，20 Hz，5脉冲）抑制了CIN的发射。n = 4只小鼠（i）和8/3只小鼠（l）。数据以平均值±SEM表示。源数据以源数据文件形式提供。来源：Nature Communications (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-39623-x