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小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的常驻免疫细胞，负责清除病原体和修剪受损神经元，维持大脑稳态。然而，随着年龄增长，小胶质细胞的功能逐渐衰退，导致大脑功能障碍。复旦大学彭勃和饶艳霞教授领导的多机构合作研究，通过分析雄性和雌性小鼠整个生命周期的小胶质细胞转录组，揭示了小胶质细胞衰老的性别差异和分子机制。研究发表于《自然·衰老》杂志。

研究团队利用RNA测序技术，定期检测雌性和雄性小鼠从2个月到24个月龄的小胶质细胞基因表达谱。结果显示，雌性小鼠的小胶质细胞在衰老过程中呈现渐进性基因表达变化，而雄性小鼠则在9个月前保持年轻表型，12个月后急剧转变为衰老表型。这种性别差异表明小胶质细胞衰老轨迹不同。

进一步分析发现，雌性和雄性小胶质细胞在每个年龄表达数百个差异基因，其中部分基因与年龄正相关或负相关，被定义为年龄依赖性小胶质细胞（ADEM）基因。雌性小鼠有57个ADEM基因，雄性有14个。单细胞分辨率分析证实，ADEM基因可靠地代表小胶质细胞衰老的核心特征。

为了排除其他衰老细胞的影响，研究团队开发了一种“三轮耗竭再增殖”（3xDR）模型，通过抑制髓样细胞特异性受体，清除大部分小胶质细胞，然后让残留细胞增殖。经过3xDR后，小胶质细胞增殖20多次，呈现衰老表型，而其他脑细胞保持年轻。实验表明，衰老样小胶质细胞本身即可导致认知能力下降和髓磷脂损伤，髓磷脂是神经纤维的绝缘层，其损伤会减慢神经信号传导，引发大脑功能障碍。

研究还发现，衰老小胶质细胞对免疫刺激的反应能力下降，这可能与表观遗传改变有关。研究数据已公开于MicrogliAtlas平台，为理解人类衰老和脑疾病机制提供资源。彭勃表示：“这项研究破译了小胶质细胞衰老的分子机制，将小胶质细胞行为与大脑衰老联系起来，为预防和治疗年龄相关脑功能障碍提供了新靶点。”