加州大学圣地亚哥分校的工程师发现，某些脑细胞比其他细胞衰老得更快，并且在阿尔茨海默病患者中更为常见。他们还注意到特定脑细胞在衰老过程中存在性别差异，与男性皮层相比，女性皮层中“衰老”的少突胶质细胞与“衰老”的神经元的比例更高。

这些发现得益于一种称为MUSIC的新技术，该技术允许研究人员窥视单个脑细胞内部，并绘制出染色质（DNA的紧密卷曲形式）与RNA之间的相互作用图谱。这项技术使研究人员能够在单细胞分辨率下可视化这些相互作用，并研究它们如何影响基因表达。

这项工作的详细信息发表在《自然》上的一篇论文中。

MUSIC在阿尔茨海默病研究中的潜力

“MUSIC是一个强大的工具，可以让我们更深入地探究阿尔茨海默病的复杂性，”该研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院Shu Chien-Gene Lay生物工程系教授Sheng Zhong说。“该技术有潜力帮助我们揭示阿尔茨海默病病理学中新的分子机制，这可能为更有针对性的治疗干预和改善患者预后铺平道路。”

人类大脑拥有一个复杂的细胞网络，这些细胞以复杂的方式交流和互动。在每个细胞内，存在着遗传成分（包括染色质和RNA）的动态相互作用，这些成分决定了关键的细胞功能。随着脑细胞的生长和衰老，染色质和RNA之间的这些相互作用会发生变化。在每个细胞内，这些复合物可能差异很大，特别是在成熟细胞中。然而，解析这些相互作用的细微差别一直是一个巨大的挑战。

发现与未来方向

“借助这种变革性的单细胞技术，我们发现一些脑细胞比其他细胞‘更老’，”Zhong说。值得注意的是，与健康个体相比，阿尔茨海默病患者具有更高比例的这些衰老脑细胞，他解释说。

研究人员表示，这一发现可能有助于开发阿尔茨海默病的新疗法。

“如果我们能够识别这些衰老细胞中失调的基因，并理解它们在局部染色质结构中的功能，我们也可以识别出新的潜在治疗靶点，”该研究的共同第一作者、Zhong实验室的生物信息学博士生Xingzhao Wen说。

该研究还揭示了脑细胞衰老中性别特异性的差异。在雌性小鼠的皮层中，研究人员发现衰老的少突胶质细胞与衰老的神经元的比例更高。少突胶质细胞是一种在神经元周围提供保护层的脑细胞。鉴于它们在维持正常脑功能中的关键作用，衰老的少突胶质细胞数量增加可能会加剧认知衰退。

“女性皮层中衰老的少突胶质细胞数量不成比例，这可能为在女性中观察到的神经退行性疾病和精神障碍风险增加提供新的线索，”Wen说。

接下来，研究人员将进一步优化MUSIC，以便用它来识别导致特定脑细胞加速衰老的因素（如调控基因和基因回路）。“随后，我们将设计策略来抑制这些基因或回路的活性，以期减缓大脑衰老，”Zhong说。

参考原文： Xingzhao Wen, et al. “Single-cell multiplex chromatin and RNA interactions in ageing human brain”. Nature. 27 March 2024. DOI: 10.1038/s41586-024-07239-w.