研究人员创建了一种小鼠模型，该模型能够紧密模拟人类髓母细胞瘤，这是最常见的儿童脑肿瘤类型。这一新模型是通过敲除DNA修复机制中的一个关键成分而建立的，将有助于探索这种致命脑癌的遗传根源。

研究由霍华德·休斯医学研究所的研究员弗雷德里克·W·阿尔特（Frederick W. Alt）领导，相关研究成果于2006年4月24日发表在《美国国家科学院院刊》的早期在线版上。文章的第一作者是儿童医院波士顿的凯瑟琳·燕（Catherine Yan），其他合著者来自哈佛医学院的布莱根妇女医院、CBR生物医学研究所、儿童医院和达纳-法伯癌症研究所。

尽管儿童癌症相对罕见，但脑肿瘤是其中最常见的类型。约五分之一的儿童脑肿瘤为髓母细胞瘤，这是一种侵袭性极强的小脑癌症。阿尔特及其同事通过敲除一个名为XRCC4的基因来生产髓母细胞瘤的小鼠模型，该基因产生一种在修复断裂DNA时起重要作用的蛋白质。这些断裂可能因辐射、化学物质或其他损害而发生，尤其在免疫系统中，当基因被剪切和重排以产生多种抗体时，断裂会特别频繁。此类修复过程出现问题时，可能导致染色体区域的异常交换，称为染色体易位，这在某些情况下是无害的，但也可能导致癌症和其他疾病。

在早期的研究中，阿尔特及其同事发现XRCC4是非同源末端连接（nonhomologous end-joining）的一部分，这一过程对修复染色体断裂至关重要。他们发现，在小鼠中敲除该基因会导致新生成的神经元广泛死亡，并在胚胎发育后期死亡。研究人员随后将这些实验与消除一个名为p53的哨兵蛋白基因结合，p53会触发功能失常细胞的死亡。在缺失p53和XRCC4的情况下，神经元存活，小鼠能活到早期成年，但随后因抗体基因的易位而导致淋巴瘤死亡。研究人员注意到，此时小鼠也开始发展髓母细胞瘤。

在观察到这一现象后，阿尔特的团队希望深入研究XRCC4缺失在髓母细胞瘤中的可能作用。尽管他们早期的研究涉及在动物体内敲除XRCC4基因，但现在的主要目标是仅在发育中的神经系统中消除该蛋白，以便具体确定非同源末端连接在抑制免疫系统以外细胞癌症中的作用。他表示：“我们还想知道在神经系统中同时去除XRCC4和p53是否会使动物易患神经肿瘤，以及这些肿瘤是否会与特定的染色体易位相关。”

因此，燕及其同事工程化了两种小鼠品系，在这些小鼠中，XRCC4仅在发育中的神经前体细胞中被敲除。一种品系仅有XRCC4敲除，另一种则同时缺失XRCC4和p53。他们发现，缺失XRCC4的小鼠似乎正常发育。然而，缺失XRCC4和p53的每只小鼠都很早就死于髓母细胞瘤。此外，阿尔特表示：“这些肿瘤与人类髓母细胞瘤非常相似。”

通过分析肿瘤的遗传异常，阿尔特及其同事发现特定基因在与反复染色体易位相关的情况下经常发生改变，且受影响的基因通常是在人体髓母细胞瘤中被激活或失活的基因。因此，这些肿瘤通常显示出两个基因N-myc和Cyclin D2的扩增，这些基因在许多人类神经肿瘤中都是特征性基因，包括髓母细胞瘤。动物还显示出一个名为patched的基因的一个拷贝的缺失，这也是一些人类髓母细胞瘤的特征。

阿尔特表示：“我们曾在最狂热的梦想中希望看到这些反复的易位。”他补充道：“我们能够探索当基本的末端连接过程受到损害时，为什么它们会发生，这让我们感到非常兴奋。”

其他髓母细胞瘤的小鼠模型是通过敲除patched或其他与髓母细胞瘤发展相关的个别基因创建的。然而，阿尔特指出：“我们所做的不同之处在于，我们创建了一个末端连接缺陷的环境，让细胞的生物学自行决定后果。在大多数其他模型中，并不是每只小鼠都会发展髓母细胞瘤，而在我们的模型中，每只动物都非常规律地在很小的年龄就发展这些肿瘤。这种普遍的基因组不稳定性如何特定地导致肿瘤细胞选择特定基因如N-myc、patched和Cyclin D2的失调，确实非常引人入胜。”

根据阿尔特的说法，这种新的小鼠模型将对理解为什么N-myc在包括神经母细胞瘤和髓母细胞瘤在内的人类肿瘤中如此频繁扩增及其后果具有重要价值。该模型还将使研究人员能够更好地探索神经细胞中染色体易位、缺失和扩增的原因。

这种小鼠模型还应对测试髓母细胞瘤的潜在治疗方案非常有用。阿尔特表示，其他实验室已经咨询他们是否可以使用该模型进行药物测试。“这个模型可能在这方面非常有用，因为每只小鼠都会早期出现肿瘤，并且这些肿瘤显示出与人类肿瘤相关的一组基因的激活或失活。”他说：“因此，如果有人想测试干预人类肿瘤相关途径的疗法，这应该是一个很好的模型。”