导语： 阿尔茨海默病（AD）是导致老年人痴呆的主要原因。尽管AD的病理进展以蛋白质病变的刻板积累为特征，但受影响的细胞群体仍缺乏深入研究。2024年10月14日，《自然·神经科学》在线发表了一项里程碑式研究（2024年第27卷2366–2383页），由西雅图阿尔茨海默病脑细胞图谱联盟（SEA-AD）的近百位科学家共同完成。研究团队整合了单核RNA测序、单核ATAC测序、多组学和空间转录组学（MERFISH） 技术，对84位捐献者的颞中回进行了系统分析，构建了迄今为止最全面的AD多模态细胞图谱，揭示了AD进展的两个不同阶段，并首次在单细胞分辨率上绘制了从认知正常到重度AD的细胞动态演变全景。
研究设计与技术路径
队列特征
SEA-AD队列来自成人思维变化（ACT）研究和华盛顿大学AD研究中心的纵向研究捐献者，具有以下特点：
- 样本量：84位捐献者（51位女性，33位男性），平均死亡年龄88岁
- AD病理谱：9例无AD，12例低度，21例中度，42例高度AD神经病理变化（ADNC）
- 组织质量：平均死后间隔仅7.0小时，确保高质量的单核数据
- 共病情况：约半数伴有路易体痴呆、血管病理或LATE（边缘系统年龄相关性TDP-43脑病）
多模态数据整合
| 技术平台 | 数据类型 | 细胞/核数量 | 主要用途 |
|---|---|---|---|
| snRNA-seq（10x） | 转录组 | 数百万核 | 细胞类型分类、差异表达、丰度变化 |
| snATAC-seq（10x） | 染色质可及性 | 匹配样本 | 基因调控网络、转录因子活性 |
| snMultiome（10x） | 转录组+ATAC | 同一细胞核 | 多组学整合 |
| MERFISH（Vizgen） | 空间转录组 | 140-基因panel | 空间定位、验证细胞类型分布 |
| 定量神经病理学 | 蛋白/组织学 | 多种标记物 | 构建连续拟进展评分 |
主要发现
研究揭示了AD进展的两个不同阶段：早期阶段以抑制性神经元和少突胶质细胞的早期反应为主，而晚期阶段则涉及兴奋性神经元和星形胶质细胞的广泛变化。通过整合多模态数据，研究团队识别出多个与AD病理相关的细胞状态和基因调控网络，为理解AD的细胞机制提供了新视角。
意义与展望
这项研究不仅为AD的细胞病理学提供了前所未有的分辨率，还为开发新的治疗策略提供了重要资源。未来，基于该图谱的进一步研究有望揭示AD的早期诊断标志物和干预靶点。