一项发表于《细胞报告》的研究发现，通过靶向NMDA受体的GluN2B亚基，可以间接调节突触局部蛋白质合成的平衡，从而逆转脆性X综合征模型小鼠的多种特征，包括异常的树突棘密度、过度蛋白合成及对声音诱导癫痫的易感性。这一发现为理解脆性X综合征的病理机制提供了新视角，并指出了不同于以往失败临床试验的潜在治疗新路径。
脆性X综合征是一种由FMRP蛋白缺失导致的遗传性疾病，患者常表现出智力障碍和自闭症特征。在疾病机制研究中，海马体的突触可塑性涉及增强相关连接（长时程增强）和减弱无关连接（长时程抑制）两个过程。其中，依赖于代谢型谷氨酸受体的长时程抑制形式，因其与突触处mRNA的即时翻译密切相关，且发现其在脆性X综合征中出现异常，长期以来是研发治疗策略的核心靶点。然而，尽管靶向代谢型谷氨酸受体通路的药物在小鼠模型中成功逆转了疾病特征，它们却屡屡在人类临床试验中失败。
新机制：通过NMDA受体间接调控翻译平衡
不列颠哥伦比亚大学精神病学教授Lynn Raymond（未参与该研究）指出，新研究的价值在于，它证明了“你不必直接调节蛋白质合成”。通过激活NMDA受体GluN2B亚基的特定部分（C末端结构域），可以间接改变在突触处被翻译的信使RNA的平衡。这为调节失衡的突触功能提供了另一个“非常关键”的切入点。
标准通过NMDA受体的长时程抑制会导致小鼠海马体中突触传递和树突棘密度均下降。但过去的研究表明，这两种效应可以分离：阻断NMDA受体的离子通道，只能阻止长时程抑制的功能性结果，而不能阻止结构性结果。这种不依赖离子通道的NMDA信号传导被称为非离子能NMDA信号。在野生型小鼠中，非离子能NMDA信号引起的树突棘结构变化依赖于突触处的蛋白质合成，但在脆性X模型小鼠中则不然。
GluN2B亚基作为突触可塑性的“音量控制”
麻省理工学院神经科学教授、该研究首席研究员Mark Bear的团队发现，GluN2B亚基的C末端结构域就像一个“音量控制”旋钮，调节着局部蛋白质合成和NMDA受体介导的长时程抑制。当小鼠被改造为用GluN2A亚基的C末端结构域替换GluN2B的相关部分时，它们表现出了脆性X综合征样特征，包括突触处蛋白质合成增加。GluN2B亚基C末端结构域的缺失，也会由于翻译的信使RNA种类发生改变而导致长时程抑制过度。
至关重要的逆转实验取得了成功。将脆性X模型小鼠与携带额外GluN2B C末端结构域的小鼠杂交，产生的后代不再表现出脆性X特征。此外，使用一种被认为靶向NMDA受体GluN2B亚基的药物Glyx-13治疗模型动物，也恢复了正常的蛋白质合成水平，并降低了对声音诱导癫痫的易感性。
临床转化前景与挑战
这些发现加深了领域内对非离子能信号传导如何导致树突棘密度下降的理解。然而，蒙特利尔神经学研究所医院神经学和神经外科教授Wayne Sossin（未参与该研究）也提出了需要进一步探究的问题，例如这一结构变化与学习和记忆的行为表型有何具体关联。
针对此前代谢型谷氨酸受体拮抗剂临床试验失败的原因，Bear认为问题不在于靶点本身，而在于神经元对信号通路缺失的“快速适应”，使得治疗几乎没有时间发挥作用。他计划研究小鼠是否会对Glyx-13这类靶向GluN2B的药物产生同样的快速适应。尽管新发现尚未能立即指出治疗人类脆性X综合征的新方法，但Bear希望它能成为催化剂，促使更多人关注并投身于这一研究方向。
参考文献
Bear, M. et al. (2025). Targeting NMDA receptor subunit reverses fragile X traits in mice. Cell Reports. 该研究于2025年2月20日发表在《细胞报告》杂志。本报道基于麻省理工学院Mark Bear实验室的研究成果及对相关专家的采访。文中揭示的GluN2B亚基C末端结构域在调节突触局部蛋白合成和树突棘结构中的作用，为理解脆性X综合征病理生理学及开发新疗法提供了重要见解。