在阿尔茨海默症（Alzheimer's disease, AD）中，大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白神经原纤维缠结的积累，会引发神经元死亡和突触功能障碍，导致记忆丧失、情绪改变和推理困难。近日，一项发表于国际期刊《Alzheimer's Research & Therapy》的研究指出，上调表达Hes1基因可显著抵消Aβ对神经元的毒性效应，包括阻止细胞死亡和恢复γ-氨基丁酸（GABA）能信号传递。
Aβ如何引发阿尔茨海默症的分子机制尚不完全清楚。来自西班牙安达卢西亚分子生物学与再生医学中心（CABIMER）的研究人员发现，Aβ可干扰神经生长因子（NGF）的正常活性。NGF的功能之一是激活转录因子Hes1的表达，Hes1作为转录抑制因子，调控下游基因的开关。当NGF信号受损时，大脑中GABA能信号会降低，导致神经元抑制性失衡。
利用基因治疗技术，研究者Pedro及其同事在培养的神经元中检测了Hes1的水平。通过直接过表达Hes1，或间接激活NF-κB（一种可调节Hes1的转录因子）来增加Hes1水平，均可消除Aβ的毒性效应并阻止神经元死亡。此外，另一种生长因子TGF-β可通过激活NF-κB，进而上调Hes1水平，从而抑制Aβ的毒性。
研究者解释道，Aβ可缩短树突长度并降低神经元GABA能突触连接性，但这些效应可被Hes1、NF-κB和TGF-β完全逆转。当神经元暴露于Aβ时，Aβ可杀死大部分细胞，但额外加入Hes1可使约50%的神经元存活。
研究结果揭示了Hes1对神经元免受Aβ毒性损伤的保护作用。通过分析NGF和TGF-β在Hes1保护机制中的角色，该研究为开发抑制阿尔茨海默症的新策略提供了重要线索。