肠道菌群代谢物ImP或成阿尔茨海默病风险新靶点：加速认知衰退的关键分子

近十年前，威斯康星大学麦迪逊分校的Barbara Bendlin和Federico Rey教授团队发现，阿尔茨海默病患者与健康人群的肠道微生物组成存在差异。此后，他们一直试图揭示这种肠道差异如何导致大脑改变。近日，该团队在《Nature Communications》上发表研究，将焦点锁定在一种由特定肠道细菌产生的化合物——咪唑丙酸（ImP）上。研究提示，ImP可能促进阿尔茨海默病及相关痴呆的脑部变化。

肠道分子如何影响大脑：ImP的发现与机制

ImP的生产因人而异，有些人产生较多，有些人则很少。Rey教授指出：“产ImP的细菌存在于大部分人体内，但在多数人中并不丰富。然而，我们多年来的经验是，微生物不必丰度很高就能对宿主产生影响。”一旦在肠道中产生，ImP便可进入血液循环，到达全身。此前研究已将其与2型糖尿病和冠状动脉疾病联系起来。而这项新研究显示，其影响可能延伸至大脑。在小鼠模型中，研究人员发现到达大脑的ImP会增加异常β淀粉样蛋白和tau蛋白的积累——这两种蛋白是阿尔茨海默病的核心病理标志。Rey解释道：“这一过程最终导致神经元死亡，在人类中这是阿尔茨海默病的关键特征。”

人群证据：高ImP水平与快速认知衰退相关

随后，研究人员检测了来自威斯康星阿尔茨海默病预防登记处及威斯康星阿尔茨海默病研究中心近1200名参与者的血液样本。结果显示，血液中ImP浓度较高的参与者更可能表现出与异常蛋白和神经元功能受损相关的痴呆生物标志物。由于这些志愿者还完成了多次认知测试，研究人员得以将ImP水平与思维和记忆的变化进行比较。Rey表示：“因为拥有这些志愿者随时间进行的认知测试结果，我们可以看到ImP水平最高的人认知衰退也快得多。”团队还发现了一种与血液中ImP水平显著升高相关的遗传变异，约43%的研究对象携带该变异。研究人员推测，这种遗传差异可能影响肾脏清除血液中ImP的效率，从而影响其在循环中的残留量。Rey补充道：“此前大规模遗传研究已将该变异与阿尔茨海默病风险增加联系起来，现在我们可能理解了其关联原因。”

从发现到干预：ImP作为潜在治疗靶点

这些发现提出的最重要可能性之一是，ImP本身可能成为预防或延缓阿尔茨海默病及相关痴呆的靶点。然而，仅通过饮食减少ImP可能并不简单。肠道细菌在利用组氨酸（一种人体必需氨基酸，广泛存在于富含蛋白质的食物中）产生能量时，会生成ImP。Bendlin指出：“总体改善饮食可能有所帮助，但这并不像说‘停止吃鸡蛋’或‘少吃红肉’那么简单。因为你需要组氨酸，它无处不在。”与其试图从饮食中消除组氨酸，研究人员认为，这一发现最终可能带来特异性降低血液中ImP水平的治疗方法。识别特定分子及相关遗传变异为科学家提供了更精确的研究靶点。Bendlin比喻道：“这就像胆固醇一样，胆固醇高的人服用他汀类药物来降低心脏病风险。如果我们能找到一种抑制剂来帮助降低血液中的ImP水平，那就有望降低相当多人群的阿尔茨海默病风险和认知衰退速度。”该研究由威斯康星大学麦迪逊分校主导，加州大学洛杉矶分校和哥德堡大学的研究人员也参与了合作。研究部分得到威斯康星伙伴计划、美国国立卫生研究院（R01AG070973、R01AG083883、R01AG092220、R21AG089348、R01HL168493、R01DK143650和U54HL170326）以及美国农业部（WIS03073）的资助。