美国能源部劳伦斯伯克利国家实验室的研究人员发现了一个此前未被注意到的蛋白复合体——γ分泌酶的一个新亚基。γ分泌酶在阿尔茨海默症（AD）的发病机制中起核心作用。研究证实，新发现的成分——蛋白CD147能够调节导致淀粉样斑块形成的毒性多肽的产生。该成果发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS）。

γ分泌酶是一种跨膜蛋白酶复合体，由早老素（PS1/PS2）、尼卡斯林（NCT）、APH-1和PEN-2四个核心亚基组成。它负责切割多种I型跨膜蛋白，包括淀粉样前体蛋白（APP）。在阿尔茨海默症的“β-淀粉样蛋白级联假说”中，APP首先被β-分泌酶（BACE1）切割，产生C99片段；随后γ分泌酶对C99进行跨膜区切割，生成不同长度的Aβ肽（如Aβ40和Aβ42）。其中，Aβ42具有高度疏水性，极易聚集形成神经毒性淀粉样斑块，被认为是AD的关键致病因子。

研究团队由Jap领导，Shuxia Zhou、Hua Zhou和Peter Walian参与。为了获得足量的γ分泌酶用于结构分析，他们从HeLa细胞系中分离出天然γ分泌酶复合体，并通过凝胶电泳分离其亚基。质谱分析意外发现了一个神秘蛋白——CD147（也称为Basigin或EMMPRIN）。CD147是一种跨膜糖蛋白，在多种组织中表达，已知参与肿瘤侵袭、炎症、生殖、蛋白质运输及神经功能等多种生物学过程。

为探究CD147在γ分泌酶活性中的作用，研究人员利用靶向RNA干扰技术沉默培养细胞中的CD147。结果显示，沉默CD147后，Aβ肽的产量显著增加，而γ分泌酶的其他四个已知亚基及APP蛋白水平不受影响。这表明CD147是γ分泌酶的一个负调控亚基，其缺失导致酶活性异常升高，从而促进Aβ生成。这一发现为理解阿尔茨海默症的分子机制提供了新视角，并提示CD147可能成为AD治疗的潜在药物靶点。