一项发表于《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）的最新研究揭示，通过提升Sox9蛋白水平，可以显著增强星形胶质细胞清除大脑中淀粉样斑块的能力。这一发现为神经退行性疾病中减缓认知衰退提供了一种潜在的治疗策略，其核心在于增强大脑自身的支持系统。

星形胶质细胞与大脑功能

第一作者崔东珠（Dong-Joo Choi）博士指出，星形胶质细胞在维持正常脑功能方面发挥着多种关键作用，包括促进脑内通讯和记忆存储。然而，随着大脑衰老，星形胶质细胞会发生显著的功能改变，但这些改变在衰老和神经退行性疾病中的具体作用尚不完全清楚。崔博士在贝勒医学院细胞与基因治疗中心及神经外科完成此项工作，现任休斯顿德克萨斯大学健康科学中心神经免疫学与胶质细胞生物学研究所助理教授。

Sox9与衰老星形胶质细胞

在这项研究中，研究人员旨在深入理解星形胶质细胞如何随年龄变化以及这些变化与阿尔茨海默病（AD）的关联。他们将研究重点放在Sox9蛋白上，因为Sox9能够调控衰老星形胶质细胞中许多基因的活性。通讯作者本杰明·德宁（Benjamin Deneen）博士解释道：“我们通过操纵Sox9基因的表达，评估了其在维持衰老大脑和阿尔茨海默病模型中星形胶质细胞功能方面的作用。”德宁博士是贝勒医学院神经外科教授兼罗素·J·和玛丽安·K·布拉特纳讲席教授，癌症神经科学中心主任，丹·L·邓肯综合癌症中心成员，以及德克萨斯儿童医院詹和丹·邓肯神经学研究所的首席研究员。

在已出现症状的小鼠模型中进行测试

崔博士强调了他们实验设计的一个重要特点：“我们使用的是已经出现认知障碍（如记忆缺陷）并在大脑中形成淀粉样斑块的阿尔茨海默病小鼠模型。我们认为，与在斑块形成前进行实验的其他模型相比，这些模型更能反映许多阿尔茨海默病患者的真实症状。”为了验证这一方法，研究人员在这些小鼠体内增加或消除了Sox9表达，并追踪了它们六个月内的认知表现。小鼠通过识别熟悉物体和环境的能力进行评估。研究结束时，团队测量了大脑中淀粉样斑块的积累量。

提升Sox9改善斑块清除和记忆

结果显示出明显的对比：Sox9水平较低的小鼠，其淀粉样斑块积累速度更快，星形胶质细胞结构更简单，清除淀粉样沉积物的能力也更弱。相反，增加Sox9表达则产生了截然不同的结果：它增强了星形胶质细胞的活性，改善了其结构复杂性，并促进了斑块的清除。更重要的是，Sox9水平较高的小鼠保持了更好的认知功能，这表明激活星形胶质细胞清除斑块有助于减缓与阿尔茨海默病相关的精神衰退。德宁博士形象地比喻道：“我们发现，增加Sox9表达会促使星形胶质细胞摄取更多淀粉样斑块，像吸尘器一样将它们从大脑中清除。目前大多数治疗方法都集中在神经元或试图阻止淀粉样斑块的形成。这项研究表明，增强星形胶质细胞的天然清理能力可能同样重要。”

阿尔茨海默病治疗的新方向

研究人员强调，仍需进行更多工作来理解Sox9在人类大脑中随时间推移的功能。即便如此，这些发现也为开发新的治疗方法打开了大门，旨在利用星形胶质细胞作为对抗神经退行性疾病的天然防御机制。

贝勒医学院的其他研究贡献者包括Sanjana Murali、Wookbong Kwon、Junsung Woo、Eun-Ah Christine Song、Yeunjung Ko、Debo Sardar、Brittney Lozzi、Yi-Ting Cheng、Michael R. Williamson、Teng-Wei Huang、Kaitlyn Sanchez和Joanna Jankowsky。本研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）R35-NS132230、R01-AG071687、R01-CA284455、K01-AG083128、R56-MH133822等多项资助。此外，大卫和尤拉·温特曼基金会、尤妮斯·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康与人类发展研究所（NIH P50HD103555号奖项）以及休斯顿卫理公会医院和贝勒医学院的共享资源也提供了额外资金支持。

参考文献: Choi, D.J., Murali, S., Kwon, W., et al. Sox9-driven astrocyte activation improves amyloid clearance and cognitive function in Alzheimer’s disease models. Nature Neuroscience, 2024; DOI: 10.1038/s41593-024-01582-7