当单分子遇上基因组学，它们会擦出怎样的火花？著名华人学者谢晓亮（Sunney Xie）博士围绕这一主题，在《美国医学会杂志》（JAMA）上发表了重要文章。谢博士现任哈佛大学化学及化学生物学系教授，同时担任北京大学生物动态成像中心主任。

单分子生物学的兴起

谢博士指出，单分子成像和操作技术的突破催生了单分子生物学这一领域。通过全球多个实验室的共同努力，单分子生物学已经彻底改变了科学家解决生物学问题的方式，并带来了许多新的科学发现。

他提到一个早期的研究案例：胆固醇氧化酶的研究。这种酶含有黄素基团，在氧化状态下会发出荧光，而在还原状态下则不会发光。通过观察荧光的开/关循环，科学家能够实时监测酶促反应的过程。这一研究揭示了化学反应在单分子水平上的随机性，而不是像大量分子那样呈现确定性行为。

单分子技术的医学应用

谢博士强调，实时观察单分子化学反应的能力具有重要意义，特别是在基因组学领域。由于许多分子（如DNA）在活细胞中以单分子形式存在，基因组的变化往往是随机的。这种随机性使得每个生殖细胞和癌症患者的原发性肿瘤细胞都具有独特性，进一步突出了单细胞测序技术的重要性。

为了实现单细胞基因组的测序，谢博士及其团队开发了MALBAC（多重退火与环状扩增）技术。这种技术相较于传统的多重置换扩增（MDA）技术，能够更准确地检测基因组中的拷贝数变异和单核苷酸变异。

MALBAC技术的突破

目前，MALBAC技术已被成功应用于体外受精和癌症诊断领域。在体外受精过程中，MALBAC被用于胚胎植入前基因组筛查（PGS）和胚胎植入前遗传学诊断（PGD），以避免染色体异常和单基因疾病的遗传。2014年，世界上首例通过MALBAC技术筛查单基因遗传病的试管婴儿成功出生，这一技术为患有遗传疾病的家庭带来了新的希望。

此外，MALBAC还被用于循环肿瘤细胞（CTC）的基因组测序。在分析肺癌患者的CTC时，研究发现，与点突变的高度异质性不同，同一患者的CTC中拷贝数变异具有一致性。同一癌症类型的不同患者之间也表现出相似的拷贝数变异模式，而不同类型癌症的拷贝数变异则有显著差异。这一发现为基于拷贝数变异的无创癌症诊断提供了重要的科学依据。

单分子方法的未来展望

谢博士总结道，单分子技术能够在单分子水平上探索和理解生命现象，并为精准医疗提供了一个具体的应用实例。通过计算单细胞中的拷贝数和检测点突变，科学家不仅能够更好地理解基因组的复杂性，还能为疾病的早期诊断和治疗提供更加精准的工具。