威尔康奈尔医学院研究者领导的一项研究表明，黑色素瘤内的神经纤维可以减缓其生长。这一发现有助于阐明新兴的癌症神经科学领域，并可能为未来的治疗策略提供信息。揭示该机制的关键在于：感觉神经末梢（表达降钙素基因相关肽）浸润黑色素瘤，在肿瘤微环境中释放降钙素基因相关肽，该神经肽直接作用于黑色素瘤细胞上的降钙素基因相关肽受体，抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，并降低侵袭性。在小鼠黑色素瘤模型中，化学或遗传（白喉毒素介导的）感觉神经的去除导致肿瘤生长加速和转移增加，而降钙素基因相关肽类似物或降钙素基因相关肽受体的过表达减缓了肿瘤进展。
癌症神经科学的新兴领域
该领域的研究日渐认识到神经元可以促进或抑制肿瘤生长，这取决于神经类型（交感/副交感/感觉）、神经递质（去甲肾上腺素、乙酰胆碱、降钙素基因相关肽）和肿瘤类型。
| 癌症类型 | 神经影响 | 机制 |
|---|---|---|
| 前列腺癌 | 促进（交感神经） | 去甲肾上腺素激活β2-肾上腺素能受体 → 癌细胞增殖；血管生成 |
| 胃癌 | 促进（迷走神经；胆碱能） | 乙酰胆碱→ 毒蕈碱受体 → 上皮-间充质转化 |
| 胰腺癌 | 促进（感觉；降钙素基因相关肽） | 降钙素基因相关肽 → 抑制免疫监视？ |
| 黑色素瘤（本研究发现） | 抑制（感觉；降钙素基因相关肽） | 降钙素基因相关肽→ 降钙素基因相关肽受体 → 环腺苷酸水平升高；直接抑制增殖并诱导凋亡 |
关键发现
1. 人黑色素瘤中的神经密度
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高降钙素基因相关肽+神经密度与更佳的临床结局相关（总体生存率和无病生存率）。
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在黑色素瘤样本中，厚的、集束化的神经罕见；但观察到细的、在显微镜下可见的神经纤维侵入肿瘤实质。
2. 小鼠模型的机制
| 干预 | 对肿瘤体积/转移的影响 | 细胞机制 |
|---|---|---|
| 6-羟基多巴胺（交感神经去除） | 微小效应 | - |
| 鞘内注射白喉毒素（感觉神经去除） | 肿瘤生长增加（与对照相比约2-3倍），肺转移增加 | 缺乏降钙素基因相关肽 → 增殖↑（Ki-67染色），凋亡↓（Caspase-3） |
| 全身注射降钙素基因相关肽（通过渗透泵） | 肿瘤生长减少（约50-60%） | 降钙素基因相关肽 → 降钙素基因相关肽受体 → 环腺苷酸↑ → 丝裂原活化蛋白激酶激活 → 细胞周期抑制；Bcl-2↓ → 凋亡↑ |
| 黑色素瘤细胞特异性过表达降钙素基因相关肽受体 | 肿瘤生长减少；提高注射降钙素基因相关肽的效果。 | 增强降钙素基因相关肽的敏感性。 |
3. 在免疫缺陷小鼠中的验证
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在裸鼠（缺乏T细胞） 中，感觉神经去除也加速了黑色素瘤的生长，表明降钙素基因相关肽的直接肿瘤抑制作用不依赖于适应性免疫（尽管存在降钙素基因相关肽诱导的免疫细胞趋化性）。
对临床治疗的影响
| 潜在策略 | 依据/原理 | 监管状态 |
|---|---|---|
| 降钙素基因相关肽类似物或受体激动剂（小分子） | 直接激活黑色素瘤细胞上的降钙素基因相关肽受体，抑制增殖并诱导凋亡。 | 已开发的降钙素基因相关肽激动剂（用于治疗偏头痛；已显示出降钙素基因相关肽受体激动剂的存在），但需要皮肤递送（瘤内注射 / 局部制剂）。 |
| 保护 / 促进降钙素基因相关肽感觉神经的生长（例如，神经营养因子，神经生长因子） | 增加神经密度和降钙素基因相关肽含量。 | 以邻域；需要安全（避免疼痛、瘙痒、血管扩张）。 |
| 与免疫治疗协同 | 降钙素基因相关肽增加T细胞浸润到黑色素瘤中（化疗药物，细胞因子）。 | 联合使用降钙素基因相关肽类似物 + 检查点抑制剂。 |
| 避免非甾体抗炎药（选择性环氧化酶-2抑制剂） | 可能会避免前列腺素E2，这可能增强降钙素基因相关肽信号？ | 需要进行回顾性研究。 |
局限性
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多数机制由小鼠模型阐明；人类黑色素瘤中降钙素基因相关肽表达与癌细胞状态之间的相互作用程度需要纵向活检和空间转录组学验证。
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肿瘤内异质性：降钙素基因相关肽受体的表达水平并非一致；低表达肿瘤可能对降钙素基因相关肽激动剂疗效差。
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副作用：全身性降钙素基因相关肽 / 类似物可能诱导血管舒张（潮红）和低血压（需要局部给药/瘤内注射）。
关键信息速览
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 神经类型 | 感觉神经（降钙素基因相关肽， 降钙素基因相关肽，降钙素基因相关肽阳性）。 |
| 神经递质/靶点 | 降钙素基因相关肽 → 降钙素基因相关肽受体（在黑色素瘤细胞上）。 |
| 对黑色素瘤的直接作用 | 抑制增殖，促进凋亡，降低运动性/侵袭性。 |
| 证据（人） | 肿瘤中降钙素基因相关肽+神经密度高与更好的生存率相关。 |
| 证据（小鼠） | 感觉神经去除 → 肿瘤生长加快；降钙素基因相关肽治疗 → 肿瘤生长减慢。 |
| 对免疫的影响 | 降钙素基因相关肽还可吸引T细胞、树突状细胞，增强适应性免疫（加重效应）。 |
| 治疗潜力 | 降钙素基因相关肽类似物（局部 / 瘤内注射）作为辅助治疗，检查点抑制剂。 |
| 局限性 | 需要验证人类降钙素基因相关肽受体表达作为预测性生物标志物；无批准的降钙素基因相关肽激动剂用于肿瘤学；脱靶副作用。 |
关键概念：癌症神经科学 | 感觉神经 | 降钙素基因相关肽 | 黑色素瘤 | 降钙素基因相关肽受体
相关领域：皮肤科肿瘤学 | 神经免疫学 | 药物开发
——本文基于威尔康奈尔医学院研究报道编译，为肿瘤学家、神经科学家及皮肤科医生提供黑色素瘤进展中肿瘤-神经相互作用的新见解。