在癌症治疗中，给药时机的重要性几乎不亚于药物本身的选择。长期以来，黑色素瘤研究人员一直面临一个令人困惑的矛盾：实验室实验表明，周期性中断某些靶向药物可能有助于抑制耐药癌细胞，但当间歇性给药方案在患者中测试时，连续治疗的效果却更好。一项新的数学研究为这一现象提供了可能的解释：与其反复开关治疗，不如先对肿瘤进行强力打击，然后逐渐减少剂量，最后在不重新开始治疗的情况下停药。
数学方法平衡肿瘤控制与治疗毒性
研究人员Anthony Zamora、Natalia Komarova和Souvik Roy通过数学方法探索了能否找到一种治疗计划，更好地平衡两个相互竞争的目标：抑制肿瘤同时限制治疗的有害副作用。他们的研究发表在《Mathematical Biosciences》上。Roy是德克萨斯大学阿灵顿分校的数学副教授，他表示：“传统上，肿瘤治疗遵循固定的给药计划。患者根据预定方案接受化疗、免疫疗法、手术或其他治疗。然而，通过我们实验室先前对食管癌和结肠癌的几项研究，我们发现连续和动态调整的给药疗法可能在两个重要方面效果更好：控制肿瘤和减少毒性。减少毒性对患者来说是一个主要好处。它可以降低家庭的自付医疗费用，并降低医院的间接成本。”
间歇性治疗的吸引力与临床失败
间歇性治疗的想法源于实验室研究中的一个有趣观察：一些对靶向药物产生耐药性的黑色素瘤细胞可能会依赖这些药物的存在，这种现象有时被描述为“药物成瘾”。如果移除治疗，这些耐药细胞的生长可能会受到抑制。这提出了一个诱人的可能性：周期性撤药可能使耐药细胞处于劣势，同时允许以后重新开始治疗。然而，当研究人员在患者中测试这一想法时，结果指向了不同的方向。在一项涉及晚期BRAF V600突变黑色素瘤患者的随机II期试验中，使用靶向药物达拉非尼和曲美替尼的间歇性治疗在多个指标上均不如连续治疗。间歇性给药的中位无进展生存期为8.5个月，而连续治疗为10.7个月。总缓解率也较低，分别为57%和77%。新的数学工作表明，问题可能出在循环本身。
数学模型发现更优的给药策略
Roy及其同事使用了最优控制理论，这是数学的一个分支，旨在确定变化系统中的最佳决策序列。在这个案例中，系统包括药物敏感癌细胞、耐药细胞、肿瘤生长以及与治疗毒性相关的成本。最优计划并非反复在治疗和休息之间交替。Roy说：“我们的模型在平衡肿瘤控制和治疗毒性的同时，预测了最佳的治疗计划。它没有产生固定的给药模式，而是提出了一个最优序列：从全剂量治疗开始，过渡到中间剂量，最终在不重新开始的情况下停止治疗。其理念是早期积极靶向药物敏感肿瘤细胞，然后在停药前逐渐减少治疗，从而减少耐药细胞出现并破坏治疗的机会。”
逐渐减量为何可能有效
数学指向一个单向进程：首先最大治疗，然后减少治疗，最后不治疗。该模型不建议反复让耐药细胞经历有药和无药的交替时期。这一发现有助于调和看似矛盾的实验室和临床结果。耐药细胞在药物消失时确实可能表现不同，但利用这种脆弱性可能需要仔细调整剂量，而不是简单的基于日历的治疗中断计划。更广泛的概念被称为适应性治疗。与其假设相同的剂量在整个治疗过程中始终是最佳的，治疗可以随着肿瘤及其竞争细胞群体的变化而改变。肿瘤并非相同细胞的均匀集合。治疗本身可以改变哪些细胞群体存活和扩增。因此，在疾病早期有效的疗法可能会在后期创造不同的生物学条件。
数学可能助力个性化癌症治疗
Roy说：“数学模型允许临床医生在患者中测试之前评估治疗策略。我们的目标不是取代医生，而是提供计算工具来帮助指导治疗决策并改善患者预后。”同样的数学框架可以适应其他疾病，在这些疾病中，治疗抑制疾病，同时引起毒性并改变敏感和耐药细胞之间的平衡。美国癌症协会估计，2026年美国约有11.2万人将被诊断出黑色素瘤，约8510人将死于该病。黑色素瘤只占皮肤癌的一小部分，但导致了皮肤癌死亡的大部分。与此同时，从2013年到2022年，黑色素瘤死亡率迅速下降，这主要归功于治疗方法的改进。
DOI: 10.1016/j.mbs.2026.109764