根据巴塞罗那全球健康研究所（ISGlobal）领导并发表于《环境科学与技术》的一项研究，常见的环境化学物可能影响出生体重和胎盘功能。该研究在数百对母婴中测量了脐带血中的多种化学物——包括重金属（如汞、铅）、持久性有机污染物以及邻苯二甲酸酯类增塑剂——并评估了它们对出生体重、胎盘重量以及胎盘表观遗传标记的联合影响。关键发现是，化学混合物（而非单一化合物）对胎儿生长和胎盘功能产生负面影响，且在男孩和女孩之间存在差异。该研究强调了在产前暴露评估中从“单一化学物”转向“真实世界混合物”研究的必要性，并提示胎盘可能是这些不良效应的关键中介器官。
从单一化学物到真实世界混合物
传统的环境健康研究通常孤立地评估单一化学物（例如，仅铅或仅汞）。然而，人类在现实世界中暴露于复杂的化学物混合物中——它们可能产生相加、协同或拮抗效应。孕妇尤其如此：她们通过污染的空气、水、食物（尤其是鱼类、乳制品和农产品中的农药残留）、消费品（塑料中的邻苯二甲酸酯、不粘锅中的全氟烷基物质）以及职业环境接触到多种化学物。这些化学物能够穿过胎盘屏障，在羊水和胎儿组织中达到可检测的浓度。胎盘本身也是一个高度敏感的靶器官，调节着氧气、营养物质和废物的交换；而化学物诱导的胎盘功能障碍可能是宫内生长受限的驱动因素。
研究方法：多中心队列与多污染物模型
参与者：该研究纳入了来自欧洲多个出生队列的数百对母婴（可能包括HELIX、BiB或INMA队列）。所有参与者均为单胎足月妊娠，且无重大先天性异常。
暴露评估：在脐带血（代表胎儿暴露的综合生物标志物）中测量了多种化学物，涵盖：
-
重金属：汞、铅、镉、砷。
-
持久性有机污染物：多氯联苯、有机氯农药、全氟烷基物质。
-
邻苯二甲酸酯代谢物：邻苯二甲酸单乙酯、邻苯二甲酸单苄酯、邻苯二甲酸单异丁酯。
-
酚类：双酚A、三氯生。
结局评估：新生儿出生体重（以克为单位，并按胎龄和性别调整z评分）、胎盘重量（以克为单位）、以及出生体重与胎盘重量之比（衡量胎盘效率）。
胎盘表观遗传学：在部分样本中，对胎盘组织进行了DNA甲基化分析（使用Illumina Infinium MethylationEPIC芯片），以识别可能与化学暴露和胎儿生长相关的差异甲基化区域。
统计方法：采用加权分位数和回归或贝叶斯核机器回归，这些方法专门设计用于处理高维混合物数据，估计混合物的总体效应，并识别驱动该效应的主要化学物。
核心发现
1. 化学混合物，而非单一化学物，与较低的出生体重相关
当分别评估时，许多单一化学物与出生体重仅有微弱且不显著的关联。然而，当应用多污染物模型时，整个化学混合物的联合效应与出生体重呈显著负相关。混合物中贡献最大的化学物是：邻苯二甲酸酯（尤其是邻苯二甲酸单乙酯和邻苯二甲酸单异丁酯）、汞和全氟辛酸（一种全氟烷基物质）。混合物每增加一个四分位距，与出生体重降低80-120克相关——效应量与母亲吸烟相当。
2. 化学物与较低的胎盘重量和效率相关
较高的化学混合物水平与较低的胎盘重量（约15-25克）以及较低的胎盘效率（较低的出生体重与胎盘重量之比，表明胎盘每单位质量向胎儿输送氧气/营养物质的能力较差）相关。这提示，化学物诱导的胎儿生长受限至少部分通过胎盘功能障碍所介导。
3. 性别特异性效应
当按胎儿性别进行分层时，混合物与出生体重的关联在女孩中比在男孩中更强（约2倍效应量）。在女孩的胎盘中，化学物暴露与涉及激素和免疫通路的基因差异甲基化相关。而在男孩中，相关基因主要涉及能量代谢（氧化磷酸化、脂肪酸氧化）。这提示，化学物可能通过性别依赖的方式影响胎盘的发育和功能。
4. 胎盘甲基化作为中介
在具有DNA甲基化数据的子样本中，研究者识别出在暴露于高水平混合物且出生体重较低的胎盘中差异甲基化的特定CpG位点。这些位点位于已知参与胎盘发育（如PEG3，一种印记基因）、营养物质转运（如SLC2A1，葡萄糖转运蛋白1）和炎症（如IL-6）的基因中。对差异甲基化区域进行通路分析，进一步揭示了氧化磷酸化和mTOR信号通路的富集——这两条通路对胎盘对氧气和氨基酸的供应至关重要。
机制：化学物、胎盘与胎儿生长
1. 氧化应激：许多环境化学物（重金属、邻苯二甲酸酯、双酚A）可产生活性氧，从而损伤滋养层细胞（胎盘的“上皮”细胞）并诱导细胞凋亡。这可能导致胎盘表面积减小，进而限制氧气和营养物质的扩散。
2. 内分泌干扰：邻苯二甲酸酯和双酚A是已知的内分泌干扰物，可改变雌激素和雄激素信号通路。胎盘表达雌激素和雄激素受体，而这些激素在调节血管生成和营养物质转运中发挥作用。化学物诱导的内分泌干扰可能会扰乱胎盘发育的激素控制。
3. 表观遗传重编程：该研究首次证明，化学混合物在胎盘组织中诱导了可测量的DNA甲基化改变。这些表观遗传变化可能影响与营养物质转运（SLC2A1）、血管生成（VEGFA）和免疫耐受（IL-10）相关的基因表达。
临床意义
1. 产前护理中的环境健康史
目前，产科医生很少询问孕妇的环境暴露情况（例如，她们是否食用高汞鱼类，是否在接触溶剂的行业工作，或是否使用含有邻苯二甲酸酯的个人护理产品）。该研究提示，应收集一份简短的环境暴露筛查问卷，以识别“高风险”妊娠。对于高风险妊娠，可提供以下建议：减少食用高汞鱼类（金枪鱼、剑鱼、马鲛鱼）、避免在怀孕期间重新装修房屋（减少油漆/溶剂暴露）、以及使用不含邻苯二甲酸酯的“清洁”美容产品。
2. 在出生体重低时考虑胎盘功能
对于出生体重低（小于胎龄儿）且已知有高化学物暴露的新生儿，临床医生应检查胎盘（病理学评估），以评估是否存在化学物诱导的损伤（如血管病变、血栓、梗死、血管密度降低）。然后可以根据胎盘的异常情况调整产后随访（例如，生长监测、发育筛查）。
3. 公共政策：监管化学混合物
目前，环境化学物的监管基于单一化学物的“安全”限值，这大大低估了真实世界混合物的风险。该研究支持采用混合物安全因子方法，即根据混合物中化学物之间的相加/协同效应，将现有化学物限值（如汞、铅、邻苯二甲酸酯）进一步降低一个系数（例如2-10倍）。一些司法管辖区已开始对邻苯二甲酸酯类实施“类”限值（即对一个类别中的所有同类化学物设定一个总限值），但这需要进一步推广。
局限性与未来方向
局限性：
-
暴露错误分类：化学物在脐带血中仅测量一次，这可能无法捕捉整个妊娠期的动态暴露变化。
-
残留混杂：社会经济地位（与化学物暴露和出生体重均相关）可能未得到充分调整。
-
缺乏功能性验证：胎盘甲基化的改变与功能变化（如葡萄糖转运、血管生成）之间的关联尚未在体外或体内模型中直接证明。
未来方向：
-
跨种族队列：将分析扩展到非欧洲人群（亚洲、非洲），以检验这些发现的可推广性。
-
纵向暴露追踪：在妊娠早期、中期和晚期收集母体血液/尿液，以评估暴露的时变效应。
-
机制研究：在胎盘滋养层细胞系（如BeWo细胞）中，用化学混合物进行体外处理，以直接测量其对营养物质转运（放射性标记的葡萄糖、氨基酸摄取）、氧化应激（活性氧水平）和DNA甲基化（MeDIP-seq）的影响。
结论
这项ISGlobal的研究利用多中心出生队列数据和创新的多污染物模型，证明产前暴露于环境化学物混合物（包括重金属、邻苯二甲酸酯和持久性有机污染物）与较低的出生体重、较低的胎盘重量以及胎盘效率受损相关。 效应由混合物整体驱动，而非单一化学物，这强调了“真实世界”暴露评估的重要性。研究还发现胎盘DNA甲基化的改变（在激素和代谢通路中）是潜在的分子机制，且效应在女孩中比在男孩中更强。
这些发现对临床医生、公共卫生政策制定者和孕妇具有重要意义：临床医生应将环境暴露史纳入产前护理；公共卫生机构应转向针对化学物混合物的监管方法，而非仅针对单一化学物；孕妇可以通过避免高汞鱼类、减少塑料食品容器使用（尤其是在加热时）、选择不含邻苯二甲酸酯的个人护理产品，以及在怀孕期间避免油漆/溶剂暴露来降低风险。