一种常用于提升专注力和应对压力的氨基酸——酪氨酸，可能存在着长期被忽视的负面影响。一项由香港大学和佐治亚大学研究人员主导、纳入超过27万人数据的大规模新研究发现，基因决定的血液中较高酪氨酸水平与男性寿命缩短近一年显著相关。该研究利用孟德尔随机化方法，为特定氨基酸在人类寿命调控中的作用提供了迄今最强有力的人群证据，并对广泛使用酪氨酸补充剂的行为提出了科学警示。
酪氨酸是一种条件必需氨基酸，天然存在于肉类、蛋类、奶制品、豆类和大豆等高蛋白食物中。它在体内通过苯丙氨酸羟化酶从苯丙氨酸合成，是合成多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素的关键前体。这些神经递质调控着动机、警觉性、应激反应和情绪。正因如此，酪氨酸补充剂被广泛推向学生、运动员以及在压力下希望提升认知表现的普通消费者。然而，这项新研究表明，这种旨在优化短期表现的策略，可能以长期健康为代价。
研究设计与方法：观察性分析+孟德尔随机化
研究者利用英国生物银行超过27万名参与者的数据，采用了两阶段分析策略：
1. 观察性分析：评估血浆苯丙氨酸和酪氨酸水平与全因死亡率之间的相关性。
2. 双样本孟德尔随机化：利用与苯丙氨酸和酪氨酸水平相关的单核苷酸多态性作为工具变量，推断这两种氨基酸与寿命之间的因果关系（而非仅仅是相关性）。由于遗传变异在出生时随机分配且不受生活方式或疾病状态的影响，孟德尔随机化能够有效规避传统观察性研究中的混杂偏倚和反向因果关系。研究者使用来自大规模全基因组关联研究总结数据，计算基因预测的氨基酸水平对寿命（以父母死亡年龄为指标）的影响。
核心发现：酪氨酸与男性寿命缩短独立相关
1. 初步观察：两者均与死亡风险相关。在传统的观察性分析（调整年龄、性别、体重指数、吸烟、饮酒、收入、教育等混杂因素）中，较高的苯丙氨酸和酪氨酸水平均与全因死亡风险增加显著相关。
2. 孟德尔随机化：酪氨酸是独立驱动因素。当使用孟德尔随机化来推断因果关系后，结果出现了分化：
苯丙氨酸：在调整酪氨酸水平后，苯丙氨酸与寿命的关联不再具有统计学显著性。这表明，苯丙氨酸的看似有害的作用，主要是通过其转化为酪氨酸的代谢途径所介导。
酪氨酸：基因预测的较高酪氨酸水平，与男性寿命显著缩短独立相关。平均而言，酪氨酸水平每增加一个标准差，男性寿命减少约0.9年（近一年）。在女性中，未观察到统计学上明确的关联。
3. 性别差异：男性受影响更显著。男性通常自然具有比女性更高的酪氨酸水平，这可能部分解释了长期存在的寿命性别差距（全球范围内女性通常比男性多活数年）。
潜在机制：代谢与应激通路的长期代价
研究团队提出了几种可能的生物学解释：
1. 胰岛素抵抗与代谢紊乱：既往研究已将较高酪氨酸水平与较差的胰岛素敏感性联系起来。酪氨酸可能通过干扰胰岛素受体信号传导或促进炎症，增加2型糖尿病、心血管疾病和其他年龄相关代谢病的风险。
2. 慢性应激通路的过度激活：酪氨酸是儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素）合成的前体。短期内，应激诱导的儿茶酚胺释放是适应性的（“战斗或逃跑”反应）。然而，若因高酪氨酸底物供应而导致基础或应激诱导的儿茶酚胺水平慢性升高，则可能导致高血压、心肌肥厚、免疫功能障碍和端粒缩短——所有这些均与加速衰老相关。
3. 性别特异性与性激素的相互作用：该效应仅在男性中显著，提示酪氨酸代谢可能与睾酮存在相互作用（例如，睾酮可上调某些儿茶酚胺合成酶），或雌激素在女性中具有保护性调节作用（例如，雌激素的抗氧化特性可能缓冲酪氨酸衍生的氧化应激）。此差异尚需进一步研究。
临床与公共卫生意义：重新审视“安全”的补充剂
1. 对酪氨酸补充剂的警示：目前，酪氨酸补充剂通常被归类为“一般认为安全”，且无每日可接受摄入量上限。本研究并不证明短期、低剂量使用有害。然而，它强烈提示长期、慢性提升酪氨酸水平（无论是通过高剂量补充剂，还是遗传倾向联合高蛋白饮食）可能会加速男性的衰老过程。消费者，特别是那些有心血管疾病或糖尿病家族史的男性，应谨慎对待长期使用酪氨酸补充剂的做法。
2. 苯丙氨酸与甜味剂的重新评估：苯丙氨酸是人工甜味剂阿斯巴甜的代谢产物。该研究发现苯丙氨酸与寿命的关联依赖于酪氨酸，意味着苯丙氨酸本身可能不是直接的寿命调节因子。然而，如果高阿斯巴甜摄入导致血浆苯丙氨酸显著升高，进而转化为酪氨酸，则可能存在一条从饮食到长寿风险的间接通路。这为关于非营养性甜味剂长期安全性的争论增添了新维度。
3. 支持适度蛋白质限制的“氨基酸特异性”观点：长期以来，在动物模型中已知，总蛋白质或特定氨基酸的限制可延长寿命（部分通过抑制mTORC1信号）。该研究首次在人类中将酪氨酸确定为寿命相关的主要候选氨基酸之一。
4. 性别特异性预防：如果未来的干预研究证实降低酪氨酸水平可延长男性健康寿命，那么针对男性的饮食建议（例如，适度限制富含酪氨酸的食物，或增加影响其代谢的药物）可能成为个性化长寿医学的一部分。
研究的局限性
孟德尔随机化局限性：孟德尔随机化估计值反映了终生暴露于较高酪氨酸水平的影响，不能直接等同于补充剂使用数年产生的影响。然而，许多消费者从青年或中年开始长期使用补充剂，这缩小了这一差距。
欧洲血统人群：英国生物银行主要为欧洲血统。结果是否适用于其他种族尚不清楚。
寿命代理指标：寿命数据来自父母的死亡年龄（未直接观察参与者的死亡）。这是双样本孟德尔随机化中标准且广泛接受的方法，但并非无噪声。
未测量酪氨酸补充剂使用情况：该研究将酪氨酸水平视为综合暴露（遗传+饮食+代谢），而非专门测试补充剂。因此，无法给出“每日服用500毫克酪氨酸补充剂会缩短寿命X年”的精确数字。
未来方向
酪氨酸限制的干预试验：在具有高酪氨酸遗传风险评分的男性中，进行饮食酪氨酸限制（例如，低红肉、大豆，增加植物蛋白）的随机对照试验，并监测衰老的生物标志物（甲基化时钟、端粒长度、代谢组学）。
机制研究：利用细胞和动物模型，探究酪氨酸诱导的衰老效应是通过多巴胺、去甲肾上腺素，还是通过独立于儿茶酚胺的替代代谢途径（例如，酪氨酸转化为对甲酚——一种与心血管疾病相关的尿毒症毒素）。
性别差异的生物学基础：在敲除了芳香化酶（将睾酮转化为雌激素）的雄性小鼠中，测试酪氨酸限制是否仍能延长寿命，以探究雌激素是否具有保护作用。
结论
这项发表于《Aging》期刊、纳入超过27万人的遗传流行病学研究提供了迄今最有力的人群证据：由遗传决定的长期较高酪氨酸水平，与男性寿命缩短近一年存在因果关系。 酪氨酸是苯丙氨酸的下游代谢物，也是多巴胺和肾上腺素等应激相关神经递质的前体。在女性中未观察到显著关联。这些发现挑战了酪氨酸补充剂“普遍安全且无长期代价”的假设，并指出需要重新评估这类旨在提升短期认知或运动表现的氨基酸补充剂的风险-获益比——特别是对于长期使用者。研究者强调，该研究不是建议人们避免富含蛋白质的食物（酪氨酸是必需氨基酸），而是建议谨慎对待长期、高剂量的补充，并呼吁开展进一步研究以探索降低酪氨酸水平的饮食或药物干预是否能促进男性的健康长寿。
关键词：酪氨酸、苯丙氨酸、寿命、孟德尔随机化、补充剂、衰老、男性健康
原文参考：Zhao, J. V., Sun, Y., Zhang, J., & Ye, K. (2025). The role of phenylalanine and tyrosine in longevity: a cohort and Mendelian randomization study. Aging. DOI: 10.18632/aging.206326
重要健康提示：本文所述研究基于大规模人群遗传学数据，揭示了酪氨酸水平与寿命之间的统计关联。该研究并非一项测试酪氨酸补充剂的随机对照试验，因此不能直接证明补充酪氨酸必然会导致寿命缩短。然而，它确实提供了充足的科学理由，让长期、高剂量使用酪氨酸补充剂的消费者（尤其是男性）持谨慎态度，并在开始任何新的补充剂方案前咨询医疗专业人士。