在应对压力或损伤时，细胞会进入衰老状态并停止分裂。然而，如果衰老细胞在组织中长期积累，就会引发慢性炎症并增加癌症风险。洛克菲勒大学的研究人员发现，衰老细胞通过重塑其脂质代谢来逃避细胞凋亡。这项发表在《自然》杂志上的研究表明，衰老细胞会上调单不饱和脂肪酸（MUFA） 的合成，以保护其线粒体膜免受氧化应激和铁死亡（一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡）的侵害。抑制MUFA合成的限速酶——硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）——可使衰老细胞对铁死亡重新敏感，并促使它们被自然杀伤（NK）细胞清除。这些发现为开发靶向SCD1的衰老细胞清除疗法（senolytics）开辟了新的途径。
衰老与细胞衰老
细胞衰老是一种肿瘤抑制机制，它会不可逆地阻止受损细胞的分裂（以应对癌基因激活、DNA损伤或氧化应激）。衰老细胞会分泌一种复杂的混合物，包括促炎细胞因子（“衰老相关分泌表型”，SASP），如IL-6、IL-8、MCP-1。衰老细胞在组织中的积累会驱动与年龄相关的疾病，包括骨关节炎、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病以及癌症。清除衰老细胞的药物被称为“衰老细胞清除疗法”（senolytics）。
衰老细胞的代谢
衰老细胞表现出深刻的代谢重编程，包括：增强的糖酵解（瓦博格效应）、增强的谷氨酰胺分解（谷氨酰胺利用），以及脂滴（LDs）的积累。此前尚不清楚衰老细胞如何保护自己免受铁死亡（一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡）的侵害。
主要发现
1. 衰老细胞会上调MUFA的合成
与增殖细胞相比，衰老细胞会上调SCD1（硬脂酰辅酶A去饱和酶1）的表达（2-5倍）和活性，SCD1是将饱和脂肪酸（SFAs）转化为单不饱和脂肪酸（MUFAs）的限速酶。单不饱和脂肪酸（MUFAs）会掺入线粒体膜，保护它们免受脂质过氧化的影响。
2. SCD1抑制可诱导铁死亡
通过RNA干扰（SCD1 siRNA）或药理学方法（使用SCD1抑制剂，如CAY10566）抑制SCD1，可导致衰老细胞发生铁死亡（通过脂质过氧化（C11-BODIPY）和线粒体活性氧（MitoSOX）的增加，以及GPX4的下调来评估）。
3. SCD1抑制可增强NK细胞的清除
与未经处理的衰老细胞相比，用SCD1抑制剂（CAY10566）处理的衰老细胞更容易被自然杀伤（NK）细胞清除（通过共培养试验评估）。
机制
衰老细胞会上调SCD1的表达，从而增加单不饱和脂肪酸（MUFA）的合成，并将其掺入线粒体膜。这使线粒体膜更厚，并保护其免受脂质过氧化的影响。SCD1抑制会破坏线粒体膜，诱导铁死亡，并增强自然杀伤（NK）细胞对衰老细胞的清除。
临床意义
1. 衰老细胞清除疗法
SCD1抑制剂（如CAY10566）可被用作一种新型的衰老细胞清除疗法（senolytic）药物，用于清除衰老细胞。
2. 与现有衰老细胞清除疗法的联合用药
SCD1抑制剂可与达沙替尼+槲皮素（D+Q）或BCL-2抑制剂（navitoclax）联合使用，以增强衰老细胞的清除。
未来方向
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动物模型：在自然衰老的小鼠（18-24个月）中，用SCD1抑制剂（CAY10566）进行治疗，以评估其对衰老相关表型（握力、步速、认知功能）和寿命的影响。
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肿瘤模型：在衰老细胞促进肿瘤化疗耐药性的肿瘤模型中（例如，用衰老细胞清除疗法预处理，然后使用化疗），测试SCD1抑制剂。
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人类细胞：从骨关节炎患者（正在接受全膝关节置换术）的软骨细胞中分离衰老细胞，并评估SCD1抑制剂是否能逆转其衰老相关分泌表型（SASP）。
结论
这项发表在《自然》杂志上的研究发现，衰老细胞会上调SCD1（硬脂酰辅酶A去饱和酶1）的表达，以保护其线粒体膜免受脂质过氧化和铁死亡的侵害。 抑制SCD1可诱导衰老细胞发生铁死亡，并增强自然杀伤（NK）细胞对其的清除。这些发现为通过靶向SCD1来开发新型衰老细胞清除疗法（senolytics）开辟了新途径。