基因组中的许多重复区域一直被认为是“垃圾DNA”，因为现有的技术无法以足够的分辨率对它们进行研究。染色质结构维持1（SST1）/NBL2宏卫星序列就是这种情况，它们被认为是异染色质区域，位于20号染色体的着丝粒周围区域。一篇发表在《科学进展》上的新文章，利用最新的长读长测序技术（Oxford Nanopore和PacBio HiFi），在人类基因组中绘制了SST1/NBL2宏卫星序列的图谱。这些宏卫星序列并非被压缩在异染色质中，而是具有开放的染色质结构，并且可以与转录因子（如CTCF）结合。在癌症基因组中，SST1/NBL2宏卫星序列发生了改变（扩增或缺失）。在癌症细胞系中，使用CRISPR-Cas9对SST1/NBL2宏卫星序列进行基因编辑，会导致染色体分离异常（由于着丝粒功能障碍）和微核的形成（基因组不稳定的标志）。这项研究为理解癌症相关的基因组不稳定性提供了新的见解。
着丝粒
着丝粒是染色体的一个区域，在有丝分裂过程中，纺锤体纤维在此附着。着丝粒由重复的DNA序列（α卫星）组成，这些序列与组蛋白H3的一个特殊变体（着丝粒蛋白A（CENP-A））结合。着丝粒功能异常会导致染色体错配（不等分离），从而导致非整倍体（染色体数目异常）和癌症。
宏卫星序列
宏卫星序列（SST1/NBL2）是位于20号染色体着丝粒周围区域的重复DNA序列（>100 bp的重复单元）。此前，由于短读长测序（Illumina）无法跨越这些重复区域，宏卫星序列被认为是“异染色质”区域。
主要发现
1. 宏卫星序列具有开放的染色质结构
利用长读长测序技术，科学家绘制了SST1/NBL2宏卫星序列的图谱。这些宏卫星序列并非被压缩在异染色质中，而是具有开放的染色质结构（如通过ATAC-seq评估），并且可以与转录因子（如CTCF）结合。
2. 宏卫星序列在癌症中发生改变
在癌症基因组（结肠腺癌、肺腺癌）中，SST1/NBL2宏卫星序列的拷贝数发生了改变（扩增或缺失）。
3. 编辑宏卫星序列会导致基因组不稳定
在人类细胞系（HCT116、HeLa）中，使用CRISPR-Cas9编辑SST1/NBL2宏卫星序列，会导致着丝粒功能障碍、染色体错误分离（通过中期扩散评估）和微核的形成。
机制
着丝粒蛋白A（CENP-A）是组蛋白H3的一种变体，是着丝粒功能所必需的。SST1/NBL2宏卫星序列可能作为着丝粒蛋白A（CENP-A）的着陆位点。宏卫星序列的扩增或缺失（在癌症中）可能会扰乱着丝粒蛋白A（CENP-A）的沉积，从而导致染色体分离异常和微核的形成。
临床意义
1. 癌症生物标志物
在癌症患者的血液中，血浆中的微核DNA可能被用作检测基因组不稳定性的生物标志物。
2. 治疗靶点
微核的形成会激活cGAS-STING通路，从而诱发炎症反应。对于基因组不稳定的癌症，抑制cGAS-STING通路可能会减轻炎症并减缓肿瘤进展。
未来方向
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癌症基因组学：在癌症基因组中评估SST1/NBL2宏卫星序列的拷贝数，并分析其与患者生存期的相关性。
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机制研究：在细胞系中，使用CRISPR-Cas9破坏SST1/NBL2宏卫星序列，并评估其对癌症表型（如增殖、迁移、侵袭）的影响。
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药物筛选：筛选能够抑制微核形成的小分子（如通过靶向DNA修复或细胞周期检查点通路）。
结论
这项发表在《科学进展》上的研究发现，SST1/NBL2宏卫星序列并非无功能的“垃圾DNA”，而是可能有助于维持着丝粒的稳定性。 这些宏卫星序列在癌症基因组中发生改变，可能导致染色体分离异常和基因组不稳定。