北京大学的研究人员近日在《自然医学》（Nature Medicine）上发表了一项重要研究，证实CaMKII作为RIP3的底物，介导了缺血及氧化应激诱导的心肌程序性坏死（necroptosis）。这一发现为心肌梗死、缺血再灌注损伤及心力衰竭的治疗提供了新的潜在靶点。
北京大学分子医学研究所所长肖瑞平教授及张岩博士是本文的共同通讯作者。肖瑞平教授长期致力于心脏β肾上腺素受体亚型信号传导的研究，已在国际一流期刊发表论文100余篇，引用超过4500次。
程序性坏死是一种由死亡受体介导的caspase非依赖性细胞死亡方式，具有坏死的形态学特征，但受细胞内信号分子的精密调控。受体相互作用蛋白激酶1（RIP1）和RIP3是其关键调控因子。以往研究主要关注凋亡在心脏疾病中的作用，而程序性坏死的分子机制尚不明确。
CaMKII是一种多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在心肌细胞中广泛表达。当细胞内钙离子浓度升高时，CaMKII被激活，并通过自身磷酸化和氧化维持活性。本研究首次发现，RIP3通过磷酸化和氧化作用激活CaMKII，而非通过经典的RIP1或MLKL通路，从而触发线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，导致心肌程序性坏死。
在小鼠模型中，RIP3基因敲除或CaMKII抑制均可显著减轻缺血再灌注或阿霉素诱导的心肌程序性坏死及心力衰竭。这一RIP3-CaMKII-mPTP信号通路的阐明，为开发针对心肌损伤的新疗法提供了重要理论基础。