阿尔茨海默病（AD）的核心病理特征之一是β-淀粉样蛋白（Aβ）在大脑中的异常沉积。正常情况下，这些毒性蛋白通过血脑屏障（BBB）上的P-糖蛋白（P-gp）泵被主动转运至血液，从而维持脑内稳态。然而，在AD患者中，P-gp泵的表达和功能显著下降，导致Aβ清除受阻，形成神经毒性斑块。莫纳什大学药学研究所（MIPS）的研究团队发现，一种名为Cu(ATSM)的铜基药物能够逆转这一过程，通过修复BBB上的P-gp泵，显著降低Aβ负荷并改善认知功能。
修复血脑屏障：P-gp泵上调24.1%
研究团队在APP/PS1转基因AD小鼠模型中进行了为期56天的Cu(ATSM)治疗。结果显示，与对照组相比，治疗组小鼠BBB上P-gp泵的丰度增加了24.1%。这一上调直接促进了Aβ从脑内向血液的转运。首席作者Jae Pyun博士指出：“这是首次证明Cu(ATSM)能在AD模型中增加P-gp清除泵的丰度，有效将BBB修复与毒性蛋白减少及认知改善联系起来。” 通过修复泵功能，大脑得以清除滞留的废物。具体而言，治疗使脑内可溶性Aβ水平降低了42%，同时小鼠在莫里斯水迷宫测试中的空间学习能力提升了近44%。
铜的双重作用：激活小胶质细胞
除了修复P-gp泵，研究团队推测Cu(ATSM)还可能通过激活小胶质细胞——大脑的常驻免疫细胞——来进一步清除Aβ斑块。小胶质细胞在AD中通常处于功能失调状态，而铜离子可能通过调节其吞噬活性，促进对已沉积斑块的降解。资深作者Joseph Nicolazzo教授强调：“减少淀粉样蛋白负荷已被临床证明能改善功能结局，这些临床前结果强烈支持在早期症状性AD中测试该药物的合理性。” 目前，团队正在深入探究Aβ从脑进入血液的具体清除通路，以阐明铜的精确作用机制。
从实验室到临床：安全性与前景
Cu(ATSM)并非新药，它已作为铜离子载体在帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）的临床试验中接受过安全性评估，显示出抗炎和神经保护特性。这为其在AD中的应用提供了快速转化路径。Nicolazzo教授表示：“由于Cu(ATSM)已通过多项安全性测试，我们可以相对迅速地推进到AD患者的临床试验。” 随着全球老龄化加剧，痴呆症已成为澳大利亚的首要死因，超越冠心病。这项研究为开发针对BBB功能障碍和记忆衰退的新型生物金属疗法提供了强有力的依据。未来工作将聚焦于鉴定Aβ清除的精确分子机制，并探索Cu(ATSM)在更广泛神经退行性疾病中的潜力。