华大基因、香港中文大学以及南京医科大学附属南京妇幼保健院等机构的研究人员近日在《Genetics in Medicine》期刊上发表论文，证实低覆盖度的全基因组测序（low-coverage whole-genome sequencing, LC-WGS）可以替代染色体芯片分析（chromosomal microarray analysis, CMA），用于检测临床相关的拷贝数变异（copy number variants, CNVs）。
拷贝数变异是基因组结构变异的重要类型，与多种遗传性疾病相关，如DiGeorge综合征、Angelman综合征等。传统上，临床诊断主要依赖比较基因组杂交芯片（array CGH）和SNP芯片来检测致病性CNVs。然而，回顾性研究表明，新一代测序技术可能发现芯片方法遗漏的遗传改变，且具有更高的分辨率和更广的覆盖范围。
在这项研究中，研究人员对570个怀疑含有非整倍体或致病CNV的样本进行了低覆盖度全基因组测序。样本类型包括186个产后血液样本、37个死胎组织样本、198个早期流产胎儿样本以及149个其他产前样本。利用Illumina HiSeq 2000平台，成功从549个样本（>96%）中获得了可分析的图谱数据；其余样本因原始DNA质量不佳导致测序失败。
通过分析序列数据，研究人员在119个样本中检测到染色体非整倍体，并在82个样本中发现103个致病性CNVs，其中包括74个拷贝数缺失和29个拷贝数增加。此外，该方法还识别出11个样本中的非整倍体嵌合体，主要见于头三个月流产的胎儿中。
值得注意的是，流产样本组的诊断率最高，超过53%。在198个早期流产或中止妊娠的胎儿样本中，研究小组检测到72个样本携带非整倍体，6个样本存在多个染色体改变，以及12个样本含有15个致病性CNVs。相比之下，死胎组织或羊水样本的诊断率仅为14.7%。对于产前和产后样本组，诊断率分别为28.5%和30.1%。
为了验证测序结果的准确性，研究人员从549个成功测序的样本中随机选取25个进行染色体芯片分析，使用安捷伦科技的定制44K Fetal DNA Chip v1.0和Illumina的Human CytoSNP-12 BeadChip芯片。结果显示，测序结果与芯片结果高度一致，同时测序还额外捕获了芯片方法遗漏的32个意义不明的变异（variants of uncertain significance, VUS）。
作者指出，对于传统核型分析或染色体芯片分析无法确诊的产前和产后样本，低覆盖度全基因组测序具有重要的诊断潜力，能够提高遗传病的检出率，尤其适用于流产组织等DNA质量较差的样本。该研究为临床遗传诊断提供了新的技术选择，有望推动测序技术在产前诊断和遗传咨询中的广泛应用。