在进化史上，补体系统是远比适应性免疫更为古老的防御机制。补体C3作为该系统的核心枢纽蛋白，其肝脏合成并分泌入血循环的经典功能早已被熟知。然而，当这种古蛋白在实体肿瘤内部由基质细胞自产自用时，它却展现出一种与循环蛋白截然不同、足以颠覆免疫检查点阻断疗效的全新角色。这一发现由日本名古屋大学医学系研究科的Yuki Miyai等科学家完成，并于2026年7月在《自然·通讯》上公开发表。

局部C3通过降解产物iC3b阻断免疫抑制细胞入侵

研究团队的出发点源自一个临床观察：免疫检查点抑制剂如抗PD-1抗体虽然在多种癌症中取得突破，但仍有大量患者无法从中获益。肿瘤微环境中蓄积的髓系来源免疫抑制细胞是导致治疗耐药的关键因素之一。Miyai及其同事注意到，肿瘤组织内并非只有肿瘤实质细胞，还存在大量被转化为“帮凶”的成纤维细胞。这些肿瘤相关成纤维细胞能够分泌补体C3，且其表达水平与免疫抑制细胞的浸润密度呈显著负相关。 通过荧光成像分析发现，C3高表达的肿瘤内，带有典型免疫抑制表型（如CD206阳性）的巨噬细胞和其他髓系细胞数量明显减少，而局部C3水平低的肿瘤则遍布此类细胞。

为了阐明其中的分子机制，研究者聚焦于C3蛋白的酶解级联反应。成纤维细胞分泌的C3在肿瘤局部被切割激活，其中的关键产物iC3b是主要的效应片段。iC3b能够作为调理素与髓系细胞表面受体（特别是补体受体3，CR3/CD11b）结合，但在本研究中它并非发挥经典的吞噬增强作用，而是激活了轴突导向和迁移相关的信号级联。实验证明，iC3b可诱导免疫抑制性髓系细胞发生骨架重排和迁移抑制，使其无法沿趋化因子梯度主动侵袭进入肿瘤巢。 当使用特异性抗体阻断C3裂解为iC3b的过程，或敲低成纤维细胞中的C3基因表达，肿瘤内髓系抑制细胞迅速升高，细胞毒性T淋巴细胞活性也随之被压制。研究者Miyai指出：“当这种C3分解时，会形成一个叫做iC3b的片段，阻止有害髓系细胞进入肿瘤。因此，免疫治疗更容易起效。”

血液C3水平与疗效无关，局部生产才是决定因子

长期以来，血浆补体水平检测仅被视为全身炎症或感染的指标，而在癌症免疫治疗领域从未被用作疗效预测标志物。本研究用精巧的动物实验证实了这种直觉背后的深刻生物学道理。团队构建了肝脏特异性C3条件性敲除的小鼠模型，使其血液循环中的C3蛋白水平下降达90%，但肿瘤局部成纤维细胞产生的C3完好无损。令人惊讶的是，这些小鼠对PD-1抗体的响应与正常小鼠毫无差异，肿瘤生长被显著抑制。 相反，当研究者利用携带C3短发夹RNA的慢病毒转染肿瘤相关成纤维细胞，使肿瘤局部C3下降约九成，而血液C3仅轻微下降9%时，原先有效的免疫治疗完全丧失效果，肿瘤卷土重来。

这组对比数据堪称教科书级别的因果推断。“决定免疫治疗疗效的不是血液中的C3，而是肿瘤局部产生的C3。”Miyai在解读中强调。这一结论也在临床肺腺癌样本的分析中得到呼应：取肿瘤周围组织进行免疫组化染色发现，C3高表达的患者组中约50%对免疫检查点阻断产生客观应答，而C3低表达组无一人应答。同时，肿瘤患者无进展生存期的差异也仅在根据局部C3分组时才具有统计学显著性，血液中的C3浓度分布与预后毫无关联。这种局部与全身截然分离的效应，为精准筛选免疫治疗适宜人群提供了崭新的组织生物标志物。

模拟C3作用逆转耐药，古老蛋白开启联合治疗新思路

既然局部iC3b的产生不足会使肿瘤对免疫治疗产生原发耐药，那么人工补充这一通路能否恢复疗效？研究者使用了一种模拟iC3b受体激动功能的合成小分子药物，在多种原本对PD-1抗体完全抵抗的小鼠肿瘤模型中测试。当药物以分泌型局部递送方式给药时，肿瘤微环境内的免疫抑制髓系细胞涌入被显著遏制，CD8+ T细胞的浸润和活化标志物大幅上升。联合治疗后，原本耐药小鼠的中位生存期延长了超过一倍，且在结直肠癌和黑色素瘤模型中均观察到肿瘤完全消退的案例。 更值得注意的是，该策略并未引起全身补体过度激活相关的炎症风暴，提示其安全性窗口可接受。

这些数据不仅揭示了一个此前未进入肿瘤免疫学视野的调控轴——成纤维细胞-补体-髓系细胞轴，更为开发新型辅助治疗提供了模板。论文资深作者Atsushi Enomoto教授在评述中表示，团队下一步计划开发能在肿瘤内特异性上调C3表达的基因回路或工程化成纤维细胞，同时将探索局部iC3b信号在伤口修复、慢性炎症等非肿瘤疾病中的免疫调节功能。古老蛋白正以全新的身份，进入精准免疫治疗的前沿舞台。