阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性疾病，其典型病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结。然而，近年来线粒体功能障碍在AD发病机制中的作用日益受到关注。在最近发表于《EMBO Molecular Medicine》期刊的研究中，挪威卑尔根大学（UiB）和霍克兰大学医院（Haukeland University Hospital）的研究人员发现，线粒体中的蛋白质PITRM1可能参与AD的发生发展。
PITRM1（Pitrilysin metallopeptidase 1）是一种定位于线粒体基质的金属蛋白酶，参与线粒体前体蛋白的加工和降解。 研究表明，PITRM1功能缺失会导致线粒体蛋白稳态失衡，进而影响细胞能量代谢和氧化应激水平。当细胞中PITRM1水平下降时，大脑中蛋白质沉积物（如Aβ）显著增加，提示PITRM1可能通过清除错误折叠蛋白或调节线粒体自噬来保护神经元。
研究团队对一个携带PITRM1基因缺陷的家族进行了深入分析。该家族成员因基因突变导致PITRM1蛋白表达大幅减少，并出现严重的生理和心理问题，包括认知衰退、运动障碍和情绪异常。脑部影像学检查证实存在脑萎缩和淀粉样蛋白沉积。进一步在小鼠模型中敲除PITRM1基因，同样观察到小鼠出现神经系统异常和脑内蛋白聚集体形成，证实了PITRM1缺失与神经退行性病变之间的因果关系。
“长期以来，研究人员一直在讨论线粒体功能障碍与大脑中淀粉样蛋白积聚之间的关系。我们的研究结果明确表明，线粒体在蛋白质沉积过程中发挥着至关重要的作用。”研究第一作者Janniche Torsvik博士说道。该发现为理解AD的发病机制提供了新视角，即线粒体蛋白水解系统缺陷可能是Aβ沉积的上游事件之一。
MMN小组领导者Laurence A Bindoff教授表示，未来研究将聚焦于PITRM1在其他神经退行性疾病（如帕金森病、亨廷顿病）中的作用，并探索以PITRM1为靶点的药物开发。“我们的目标是，这项研究将帮助我们找到能够防止或延缓阿尔茨海默病等疾病进展的药物。”Bindoff教授补充道。
该研究不仅揭示了PITRM1在AD中的关键角色，也为开发针对线粒体功能障碍的神经保护策略提供了理论基础。目前，针对PITRM1的小分子激活剂或基因治疗手段正在探索中，有望为AD患者带来新的治疗希望。