氯胺酮曾主要作为一种麻醉剂和娱乐性药物而闻名，如今因其潜在的治疗益处而获得了新的声誉。这种药物现在正被用于各种医疗环境，特别是作为疼痛管理中的阿片类药物替代品和治疗难治性抑郁症。

哥伦比亚大学的生物学家和生物医学工程师最近发表在《细胞报告》期刊上的一项研究揭示了氯胺酮对大脑影响的重要见解。他们对小鼠的研究表明，长期和重复使用氯胺酮会导致大脑多巴胺系统发生广泛的结构改变。这些发现支持开发更有针对性的氯胺酮疗法，该疗法侧重于特定的大脑区域，而不是像目前的方法那样将药物广泛暴露于大脑。

“与大多数现有疗法一样，与其让整个大脑浸泡在氯胺酮中，我们的全脑图谱数据表明，更安全的方法是将其靶向大脑的特定部位，以最大限度地减少对其他多巴胺区域的意外影响，”该论文的资深作者Raju Tomer说。

多巴胺系统的改变

该研究发现，反复接触氯胺酮会导致中脑区域（与调节情绪有关）的多巴胺神经元减少，以及下丘脑（调节身体基本功能，如新陈代谢和稳态）的多巴胺神经元增加。前一项发现，即氯胺酮减少中脑中的多巴胺，可能解释了为什么长期滥用氯胺酮会导致使用者表现出与精神分裂症（一种情绪障碍）患者相似的症状。后一项发现，即氯胺酮增加调节新陈代谢的大脑部分的多巴胺，另一方面可能有助于解释为什么它在治疗饮食失调方面显示出前景。

研究人员高度详细的数据还使他们能够追踪氯胺酮如何影响整个大脑的多巴胺网络。他们发现，氯胺酮减少了负责我们听觉和视觉的大脑区域中多巴胺轴突（神经纤维）的密度，同时增加了大脑认知中心的多巴胺轴突。这些有趣的发现可能有助于解释暴露于氯胺酮的个体观察到的解离行为效应。

“我们在重复使用氯胺酮后看到的大脑多巴胺系统的重组，可能随着时间的推移与认知行为变化有关，”该论文的合著者Malika Datta说。

研究方法和发现

迄今为止，大多数关于氯胺酮对大脑影响的研究都着眼于急性暴露的影响——单剂量如何在短期内影响大脑。在这项研究中，研究人员检查了在长达十天的时间内重复每日暴露的影响。大脑多巴胺构成的统计上显著的改变仅在每日使用氯胺酮十天后才能可测量地检测到。研究人员评估了两种剂量下重复暴露于该药物的影响，一种剂量类似于用于模拟小鼠抑郁症治疗的剂量，另一种更接近诱导麻醉的剂量。该药物对多巴胺系统的影响在两种剂量下都可以看到。

“这项研究正在开辟进行全脑高分辨率研究的新技术前沿，”该论文的合著者Yannan Chen说。这是首次成功尝试在所谓的“亚细胞分辨率”下绘制由慢性氯胺酮暴露引起的变化图，换句话说，就是精细到观察氯胺酮对单个细胞部分的影响。

迄今为止，大多数关于氯胺酮影响的亚细胞研究都是假设驱动的研究，针对研究人员认为可能在大脑代谢药物方式中起重要作用的特定大脑区域。这项研究是在没有首先形成这种假设的情况下检查整个大脑的首次亚细胞研究。

专注于抑郁症的哥伦比亚精神病学家和神经科学家Bradley Miller说：“氯胺酮可快速解决许多难治性抑郁症患者的抑郁症状，并且正在研究将其用于长期使用以防止抑郁症复发。这项研究揭示了氯胺酮在重复使用时如何重新连接大脑。这是开发能够有效治疗抑郁症而不会产生氯胺酮某些不良副作用的靶向治疗的关键步骤。”

“这项研究为我们提供了关于氯胺酮如何发挥作用的更深入的全脑视角，我们希望这将有助于在各种临床环境中改进这种非常有前途的药物的使用，并有助于最大限度地减少其娱乐性滥用。更广泛地说，该研究表明，位于不同大脑区域的相同类型的神经元可能受到相同药物的不同影响，”Tomer说。

参考原文： Malika S. Datta, et al. “Whole-brain mapping reveals the divergent impact of ketamine on the dopamine system”. Cell Reports. 4 December 2023. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113491.