10月27日，发表在《科学》（Science）杂志上题为“The epigenetic landscape of T cell exhaustion”的论文中，来自Dana-Farber癌症研究所、哈佛医学院和加州大学伯克利分校等机构的科学家们发现，在慢性病毒感染的小鼠中，不同于能够有效对抗感染或癌症的T细胞，“耗竭”T细胞受一组不同的分子回路控制。这一研究结果提出了增强CAR-T疗法持久性的新途径。
“耗竭”T细胞究竟是什么？
多年来，科学家们一直知道，与完全致力于对抗疾病的功能性T细胞相比，“耗竭”T细胞具有不同的基因表达模式。但两者之间这些差异的实际程度仍不清楚。一个明显的区别是，“耗竭”T细胞会表达PD-1，这一分子能够发挥免疫“刹车”功能。研究发现，利用检查点抑制剂阻断PD-1能够恢复这类T细胞的抗癌活性。
该研究的共同通讯作者Nicholas Haining说：“耗竭T细胞表现出多种功能缺陷，它们缺乏摧毁癌细胞或病毒感染细胞的‘火力’。我们思考的问题是，耗竭T细胞究竟代表一种不同类型的T细胞，还是仅仅是功能性T细胞的‘昏睡’版本？”
借助慢性感染小鼠模型，研究人员利用一种称为ATAC-seq的新技术描绘了耗竭CD8+ T细胞和功能性CD8+ T细胞的基因组调控区。结果发现，耗竭T细胞和功能性T细胞基因组调控区的“景观”从根本上不同，表明两种类型的细胞使用不同的“路线图”控制其基因活性。
改善CAR-T疗法
随后，研究人员测试了是否删除（借助CRISPR/Cas9技术）一段刺激PD-1产生的调控区会降低该蛋白的表达。结果证实了这一点。研究者认为，这一发现有望为改善CAR-T疗法提供可能。CAR-T技术目前的一个不足是，回输到患者体内后，T细胞倾向于变成“耗竭”状态。结合本研究，科学家在设计CAR-T细胞时，可以删除导致PD-1或其他“耗竭基因”过度表达的遗传线路，从而让CAR-T更积极、持久地攻击肿瘤。
同日另一篇《科学》论文
同日，发表在《科学》杂志上另一篇题为“Epigenetic stability of exhausted T cells limits durability of reinvigoration by PD-1 blockade”的论文中，来自宾夕法尼亚大学、Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院等机构的科学家们调查了阻断PD-1检查点能否重塑“耗竭”T细胞，使其在表观遗传学上更像功能性T细胞。结果发现，虽然功能获得确实短暂发生，但表观遗传学状态在很大程度上未改变。Haining认为，这表明检查点阻断带来的益处来自“耗竭”T细胞的短暂复苏，而非永久性状态改变。“我们需要绘制耗竭T细胞和功能性T细胞调节区的综合地图，这将帮助T细胞成为更有效的癌症杀手。”他说。
8月《自然》重要研究成果
今年8月，《自然》（Nature）杂志也在同一日发表了两篇关于“耗竭”T细胞的重要成果。在题为“Defining CD8+ T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy”的论文中，来自埃默里大学医学院的科学家发现，耗竭T细胞可分为两组：一组在病毒感染小鼠接受PD-1阻断抗体治疗后能爆发式增殖，另一组则缺乏这种能力。研究人员还发现，基因TCF1对小鼠中PD-1响应T细胞的产生和维护至关重要。PD-1响应T细胞具有与记忆T细胞或干细胞样细胞相似的分子特征。此外，科学家还对多个PD-1响应T细胞表面的共刺激分子和受体进行了分类，它们可能成为药物靶点。
在另一篇题为“Follicular CXCR5-expressing CD8+ T cells curtail chronic viral infection”的论文中，中国科学家小组定义了一种新的CD8+ T细胞亚群。研究证实，在慢性病毒感染期间，Id2/E2A轴驱动病毒特异性CD8 T细胞分化为不同的CXCR5+和CXCR5-亚群。CXCR5- CD8+ T细胞位于T细胞区，受严重原位抑制性微环境影响，表现出严重耗竭。相比之下，CXCR5+ CD8+ T细胞会迁移到B细胞滤泡中，该区域抑制性微环境较弱，有效防止了这类细胞效应器功能的快速损失。考虑到慢性病毒感染和癌症之间共享T细胞耗竭机制，这项研究可能为癌症免疫疗法带来新曙光。